zprávy

V onkologickém výzkumu složené ukazatele výsledků, jako je přežití bez progrese (PFS) a přežití bez onemocnění (DFS), stále více nahrazují tradiční cílové parametry celkového přežití (OS) a staly se klíčovým základem pro schvalování léků americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA). Tato měřítka zlepšují efektivitu klinických studií a snižují náklady kombinací více událostí (např. růst nádoru, nové onemocnění, úmrtí atd.) do jednoho cílového parametru doby do výskytu události, ale také vytvářejí problémy.

Změny v cílových parametrech protinádorových klinických studií

V 70. letech 20. století používal Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) při schvalování léků proti rakovině objektivní míru odpovědi (ORR). Až v 80. letech 20. století Poradní výbor pro onkologické léky (ODAC) a FDA uznaly, že zlepšení přežití, kvality života, fyzické funkce a symptomů souvisejících s nádorem není v souladu s korelacemi ORR. V onkologických klinických studiích je OS lepším klinickým cílovým parametrem pro měření přímého klinického přínosu. Nicméně ORR zůstává běžným alternativním klinickým cílovým parametrem při zvažování urychleného schvalování léků proti rakovině. V jednoramenných studiích u pacientů s refrakterními nádory je ORR také konkrétně považována za primární klinický cílový parametr.

Mezi lety 1990 a 1999 používalo 30 procent studií léků proti rakovině schválených FDA jako primární klinický cílový parametr celkové přežití (OS). S vývojem cílených terapií se změnily i primární klinické cílové parametry používané k hodnocení protinádorových léků. Mezi lety 2006 a 2011 toto číslo kleslo na 14,5 procenta. S poklesem počtu klinických studií s OS jako primárním cílovým parametrem se častěji používají kompozitní cílové parametry, jako je PFS (přežití bez progrese) a DFS (přežití bez progrese). Tento posun jsou poháněny finančními a časovými omezeními, protože OS vyžaduje delší studie a více pacientů než PFS a DFS. Mezi lety 2010 a 2020 mělo 42 % randomizovaných kontrolovaných studií (RCTS) v onkologii jako primární cílový parametr PFS. 67 % protinádorových léků schválených FDA v letech 2008 až 2012 bylo založeno na alternativních cílových parametrech, z nichž 31 % bylo založeno na PFS nebo DFS. FDA nyní uznává klinické přínosy DFS a PFS a umožňuje jejich použití jako primárních cílových parametrů v klinických studiích usilujících o schválení regulačními orgány. FDA rovněž oznámila, že PFS a další alternativní cílové parametry lze použít k urychlení schvalování léků pro závažná nebo život ohrožující onemocnění.

Cílové parametry se budou vyvíjet nejen s vývojem nových terapií, ale také se zlepšováním zobrazovacích a laboratorních testovacích metod. Důkazem toho je nahrazení kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) kritérii RECIST pro hodnocení účinnosti u solidních nádorů (RECIST). Jak se lékaři dozvídají více o nádorech, u pacientů, kteří byli dříve považováni za stabilní, se v budoucnu mohou vyskytnout mikrometastázy. V budoucnu se některé cílové parametry již nemusí používat a mohou se objevit nové cílové parametry, které bezpečně urychlí schvalování léků. Například vzrůst imunoterapie vedl k vývoji nových hodnotících pokynů, jako jsou irRECIST a iRECIST.

Přehled kompozitních koncových bodů

Složené cílové parametry se široce používají v klinických studiích, zejména v onkologii a kardiologii. Složené cílové parametry zlepšují statistickou sílu zvýšením počtu událostí, snížením požadované velikosti vzorku, doby sledování a financování.
Nejčastěji používaným kompozitním cílovým parametrem v kardiologii jsou závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE). V onkologii se PFS a DFS často používají jako aproximační ukazatele celkového přežití (OS). PFS je definováno jako doba od randomizace do progrese onemocnění nebo úmrtí. Progrese solidního nádoru je obvykle definována podle směrnic RECIST 1.1, včetně přítomnosti nových lézí a zvětšení cílových lézí. Přežití bez příhody (EFS), DFS a přežití bez relapsu (RFS) jsou také běžnými kompozitními cílovými parametry. EFS se používá ve studiích neoadjuvantní terapie a DFS se používá v klinických studiích adjuvantní terapie.

Různé účinky různých terapií na složené cílové parametry

Uvádění pouze složených výsledků může také vést k předpokladu, že účinek léčby se vztahuje na každou složku, což nemusí být nutně pravda. Klíčovým předpokladem při použití složených cílových parametrů je, že léčba změní složky podobným způsobem. Účinky protinádorové terapie na proměnné, jako je růst primárního nádoru, metastázy a mortalita, však někdy jdou opačným směrem. Například vysoce toxický lék může snížit šíření nádoru, ale zvýšit mortalitu. Tak tomu bylo ve studii BELLINI u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kde se PFS zlepšilo, ale OS bylo nižší v důsledku vyšší míry infekcí souvisejících s léčbou.

Kromě toho existují preklinické údaje naznačující, že použití chemoterapie ke zmenšení primárního nádoru v některých případech urychluje šíření do vzdálených nádorů, protože chemoterapie selektuje kmenové buňky, u kterých je větší pravděpodobnost spuštění metastáz. Hypotéza směrovosti pravděpodobně nebude platit, pokud je v kompozitním cílovém parametru velký počet událostí, jak je tomu u některých definic PFS, EFS a DFS. Například studie alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk často používají kompozitní cílový parametr, který zahrnuje úmrtí, recidivu rakoviny a reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), známou jako RFS bez GVHD (GRFS). Terapie, které snižují výskyt GVHD, mohou zvýšit míru recidivy rakoviny a naopak. V tomto případě musí být míra GVHD a míra relapsů analyzovány samostatně, aby se přesně změřil poměr rizika a přínosu léčby.

Rutinní hlášení různých četností událostí u komplexních výsledků zajišťuje, že účinky léčby na každou složku směřují stejným směrem; jakákoli „kvalitativní heterogenita“ (tj. rozdíly ve směrovosti) vede k neefektivnímu použití složených cílových parametrů.

Agentura EMA doporučuje „individuální analýzu jednotlivých typů událostí s využitím popisných souhrnných tabulek a případně analýzy kompetitivního rizika k prozkoumání dopadu léčby na každou událost“. Vzhledem k nedostatečné statistické síle mnoha studií však nebylo možné zjistit významné rozdíly v jednotlivých událostech v kompozitních výsledcích.

Nedostatečná transparentnost v hlášení událostí složených cílových parametrů

V kardiologických studiích je běžnou praxí uvádět incidenci každé složky události (jako je cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, hospitalizace a úmrtí) spolu s kompozitním cílovým parametrem MACE. Pro PFS a další kompozitní cílové parametry v onkologických klinických studiích se však toto kritérium nepoužije. Analýza 10 nedávných studií publikovaných v pěti předních onkologických časopisech, které používaly PFS jako cílový parametr, zjistila, že pouze tři (6 %) studie hlásily úmrtí a události progrese onemocnění; Pouze jedna studie rozlišovala mezi lokální progresí a vzdálenými metastázami. Kromě toho jedna studie rozlišovala mezi lokální a vzdálenou progresí, ale neuvedla počet úmrtí předtím, než onemocnění progresovalo.

Důvody rozdílů ve standardech hlášení kompozitních cílových parametrů v kardiologii a onkologii nejsou jasné. Jednou z možností je, že kompozitní cílové parametry, jako je PFS a DFS, jsou indikátory účinnosti. MACE vznikl z bezpečnostních výsledků a byl poprvé použit při studiu komplikací perkutánní koronární intervence. Regulační agentury mají vysoké standardy pro hlášení výsledků bezpečnosti, takže je v klinických studiích potřeba podrobná dokumentace nežádoucích účinků. Když se MACE široce používal jako cílový parametr účinnosti, mohlo se stát běžnou praxí uvádět množství každé události. Dalším důvodem pro různé standardy hlášení je, že PFS je považováno za soubor podobných událostí, zatímco MACE je považováno za soubor odlišných událostí (např. cévní mozková příhoda vs. infarkt myokardu). Růst primárního nádoru a vzdálené metastázy se však významně liší, zejména z hlediska klinického dopadu. Všechna tato vysvětlení jsou spekulativní, ale zjevně žádné z nich neospravedlňuje neúplnou zprávu. U onkologických studií, které používají kompozitní cílové parametry, zejména pokud je kompozitní cílový parametr primárním cílovým parametrem nebo se používá pro regulační účely a pokud je kompozitní cílový parametr přítomen jako sekundární cílový parametr, se musí transparentní hlášení komponentních událostí stát normou.