zprávy

Ve stínu pandemie Covid-19 čelí globální veřejné zdraví nebývalým výzvám. Právě v takové krizi však věda a technologie prokázaly svůj obrovský potenciál a sílu. Od vypuknutí epidemie globální vědecká komunita a vlády úzce spolupracují na podpoře rychlého vývoje a propagace vakcín a dosahují pozoruhodných výsledků. Globální boj proti pandemii však stále sužují problémy, jako je nerovnoměrné rozložení vakcín a nedostatečná ochota veřejnosti nechat se očkovat.

Před pandemií Covid-19 byla chřipka v roce 1918 nejzávažnějším ohniskem infekčního onemocnění v historii USA a počet obětí způsobený touto pandemií Covid-19 byl téměř dvojnásobný oproti chřipce v roce 1918. Pandemie Covid-19 vedla k mimořádnému pokroku v oblasti vakcín, poskytla bezpečné a účinné vakcíny pro lidstvo a prokázala schopnost lékařské komunity rychle reagovat na závažné výzvy tváří v tvář naléhavým potřebám veřejného zdraví. Znepokojivé je, že v oblasti vakcín na národní i globální úrovni panuje křehký stav, včetně otázek souvisejících s distribucí a podáváním vakcín. Třetí zkušeností je, že partnerství mezi soukromými podniky, vládami a akademickou obcí jsou klíčová pro podporu rychlého vývoje vakcíny proti Covid-19 první generace. Na základě těchto získaných poznatků hledá Úřad pro pokročilý biomedicínský výzkum a vývoj (BARDA) podporu pro vývoj nové generace vylepšených vakcín.

Projekt NextGen je iniciativa v hodnotě 5 miliard dolarů financovaná Ministerstvem zdravotnictví a sociálních služeb, jejímž cílem je vývoj nové generace zdravotnických řešení pro Covid-19. Tento plán podpoří dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studie fáze 2b, které vyhodnotí bezpečnost, účinnost a imunogenicitu experimentálních vakcín ve srovnání se schválenými vakcínami u různých etnických a rasových populací. Očekáváme, že tyto vakcinační platformy budou použitelné i pro vakcíny proti jiným infekčním onemocněním, což jim umožní rychle reagovat na budoucí zdravotní a bezpečnostní hrozby. Tyto experimenty budou zahrnovat řadu faktorů.

Hlavním cílovým parametrem navrhované klinické studie fáze 2b je zlepšení účinnosti vakcíny o více než 30 % během 12měsíčního pozorovacího období ve srovnání s již schválenými vakcínami. Výzkumníci budou hodnotit účinnost nové vakcíny na základě jejího ochranného účinku proti symptomatickému onemocnění Covid-19. Kromě toho budou účastníci jako sekundární cílový parametr každý týden sami testovat nosní stěry, aby získali údaje o asymptomatických infekcích. Vakcíny, které jsou v současné době dostupné ve Spojených státech, jsou založeny na antigenech spike proteinů a podávají se intramuskulární injekcí, zatímco nová generace kandidátních vakcín se bude spoléhat na rozmanitější platformu, včetně genů spike proteinů a konzervovanějších oblastí virového genomu, jako jsou geny kódující nukleokapsidu, membránu nebo jiné nestrukturální proteiny. Nová platforma může zahrnovat rekombinantní virové vektorové vakcíny, které používají vektory s/bez schopnosti replikace a obsahují geny kódující strukturní a nestrukturální proteiny SARS-CoV-2. Vakcína druhé generace se samoamplifikující mRNA (samRNA) je rychle se rozvíjející technologická forma, kterou lze vyhodnotit jako alternativní řešení. Vakcína samRNA kóduje replikázy nesoucí vybrané imunogenní sekvence do lipidových nanočástic, aby spustila přesné adaptivní imunitní odpovědi. Mezi potenciální výhody této platformy patří nižší dávky RNA (což může snížit reaktivitu), déle trvající imunitní odpovědi a stabilnější vakcíny při teplotách chladničky.

Definice korelace ochrany (CoP) je specifická adaptivní humorální a buněčná imunitní odpověď, která může poskytnout ochranu před infekcí nebo reinfekcí specifickými patogeny. Studie fáze 2b vyhodnotí potenciální CoP vakcíny proti Covid-19. U mnoha virů, včetně koronavirů, bylo stanovení CoP vždy náročné, protože na inaktivaci viru spolupracuje více složek imunitní odpovědi, včetně neutralizačních a neneutralizačních protilátek (jako jsou aglutinační protilátky, precipitační protilátky nebo protilátky proti komplementové fixaci), izotypových protilátek, CD4+ a CD8+ T buněk, efektorové funkce protilátek Fc a paměťových buněk. Složitější je, že role těchto složek v odolávání SARS-CoV-2 se může lišit v závislosti na anatomickém místě (jako je krevní oběh, tkáň nebo povrch sliznice dýchacích cest) a uvažovaném koncovém bodě (jako je asymptomatická infekce, symptomatická infekce nebo těžké onemocnění).

Přestože identifikace CoP (CoP) zůstává náročná, výsledky předběžných studií vakcín mohou pomoci kvantifikovat vztah mezi hladinami cirkulujících neutralizačních protilátek a účinností vakcíny. Identifikujte několik výhod CoP. Komplexní CoP může urychlit a zefektivnit náklady na studie imunitního přemostění na nových vakcinačních platformách než rozsáhlé placebem kontrolované studie a pomoci vyhodnotit ochrannou schopnost vakcíny u populací, které nebyly zahrnuty do studií účinnosti vakcín, jako jsou děti. Stanovení CoP může také vyhodnotit trvání imunity po infekci novými kmeny nebo očkování proti novým kmenům a pomoci určit, kdy jsou potřeba posilovací dávky.

První varianta viru Omicron se objevila v listopadu 2021. Ve srovnání s původním kmenem má přibližně 30 nahrazených aminokyselin (včetně 15 aminokyselin v spike proteinu), a proto je označena jako varianta vzbuzující obavy. V předchozí epidemii způsobené několika variantami COVID-19, jako jsou alfa, beta, delta a kappa, byla snížena neutralizační aktivita protilátek produkovaných infekcí nebo očkováním proti variantě Omikjon, což vedlo k tomu, že Omikjon během několika týdnů globálně nahradil virus delta. Ačkoli se replikační schopnost viru Omicron v buňkách dolních cest dýchacích ve srovnání s časnými kmeny snížila, zpočátku to vedlo k prudkému nárůstu míry infekce. Následný vývoj varianty Omicron postupně zvyšoval její schopnost uniknout stávajícím neutralizačním protilátkám a zvýšila se také její vazebná aktivita na receptory angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2), což vedlo ke zvýšení míry přenosu. Závažná zátěž těchto kmenů (včetně potomků JN.1 BA.2.86) je však relativně nízká. Nehumorální imunita může být důvodem nižší závažnosti onemocnění ve srovnání s předchozími přenosy. Přežití pacientů s Covid-19, kteří neprodukovali neutralizační protilátky (jako jsou pacienti s deficitem B-buněk vyvolaným léčbou), dále zdůrazňuje důležitost buněčné imunity.

Tato pozorování naznačují, že antigenně specifické paměťové T buňky jsou u mutantních kmenů méně ovlivněny mutacemi spike protein escape v porovnání s protilátkami. Zdá se, že paměťové T buňky jsou schopny rozpoznávat vysoce konzervované peptidové epitopy na vazebných doménách receptoru spike proteinu a dalších virem kódovaných strukturních a nestrukturálních proteinech. Tento objev může vysvětlovat, proč mohou být mutantní kmeny s nižší citlivostí na existující neutralizační protilátky spojovány s mírnějším průběhem onemocnění, a poukazuje na nutnost zlepšení detekce imunitních odpovědí zprostředkovaných T buňkami.

Horní cesty dýchací jsou prvním kontaktním a vstupním místem pro respirační viry, jako jsou koronaviry (nosní epitel je bohatý na receptory ACE2), kde dochází k vrozené i adaptivní imunitní odpovědi. Současně dostupné intramuskulární vakcíny mají omezenou schopnost indukovat silné slizniční imunitní odpovědi. V populacích s vysokou mírou proočkovanosti může pokračující prevalence variantního kmene vyvíjet selektivní tlak na variantní kmen, což zvyšuje pravděpodobnost úniku imunitního systému. Slizniční vakcíny mohou stimulovat jak lokální imunitní odpovědi respirační sliznice, tak systémové imunitní odpovědi, čímž omezují komunitní přenos a činí je ideální vakcínou. Mezi další cesty očkování patří intradermální (mikročipová náplast), orální (tableta), intranazální (sprej nebo kapka) nebo inhalační (aerosol). Vznik bezjehlových vakcín může snížit váhání s očkováním a zvýšit jeho přijetí. Bez ohledu na zvolený přístup zjednodušení očkování sníží zátěž zdravotnických pracovníků, čímž se zlepší dostupnost vakcín a usnadní budoucí opatření v reakci na pandemii, zejména pokud je nutné zavést rozsáhlé očkovací programy. Účinnost jednorázových posilovacích vakcín s použitím enterosolventních, teplotně stabilních vakcinačních tablet a intranazálních vakcín bude hodnocena posouzením antigenně specifických IgA odpovědí v gastrointestinálním a dýchacím traktu.

V klinických studiích fáze 2b je pečlivé sledování bezpečnosti účastníků stejně důležité jako zlepšování účinnosti vakcíny. Budeme systematicky shromažďovat a analyzovat bezpečnostní údaje. Přestože je bezpečnost vakcín proti Covid-19 dobře prokázána, po jakémkoli očkování se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Ve studii NextGen bude přibližně 10 000 účastníků podrobeno posouzení rizika nežádoucích účinků a budou náhodně rozděleni do skupin, kterým bude podána buď zkušební vakcína, nebo schválená vakcína v poměru 1:1. Podrobné posouzení lokálních a systémových nežádoucích účinků poskytne důležité informace, včetně výskytu komplikací, jako je myokarditida nebo perikarditida.

Vážnou výzvou, které čelí výrobci vakcín, je potřeba udržet si schopnost rychlé reakce. Výrobci musí být schopni vyrobit stovky milionů dávek vakcín do 100 dnů od vypuknutí epidemie, což je také cíl stanovený vládou. S oslabením pandemie a blížícím se přerušením pandemie se poptávka po vakcínách prudce sníží a výrobci budou čelit výzvám souvisejícím se zachováním dodavatelských řetězců, základních materiálů (enzymů, lipidů, pufrů a nukleotidů) a plnicích a zpracovatelských kapacit. V současné době je poptávka po vakcínách proti Covid-19 ve společnosti nižší než v roce 2021, ale výrobní procesy, které fungují v menším měřítku než „plnohodnotná pandemie“, je stále třeba validovat regulačními orgány. Další klinický vývoj vyžaduje také validaci ze strany regulačních orgánů, která může zahrnovat studie konzistence mezi šaržemi a následné plány účinnosti fáze 3. Pokud budou výsledky plánované studie fáze 2b optimistické, výrazně se sníží související rizika s prováděním studií fáze 3 a stimulují se soukromé investice do těchto studií, čímž se potenciálně dosáhne komerčního rozvoje.

Délka současné epidemické pauzy je stále neznámá, ale nedávné zkušenosti naznačují, že by se toto období nemělo promarnit. Toto období nám poskytlo příležitost rozšířit chápání lidí o vakcinační imunologii a obnovit důvěru ve vakcíny u co největšího počtu lidí.