zprávy

Randomizované kontrolované studie (RCTS) jsou zlatým standardem pro hodnocení bezpečnosti a účinnosti léčby. V některých případech však RCT nejsou proveditelné, proto někteří vědci navrhují metodu návrhu observačních studií podle principu RCT, tj. prostřednictvím „simulace cílového experimentu“ jsou observační studie simulovány do RCT, aby se zlepšila jejich validita.

Randomizované kontrolované studie (RCTS) jsou kritérii pro hodnocení relativní bezpečnosti a účinnosti lékařských intervencí. Ačkoli analýzy observačních dat z epidemiologických studií a lékařských databází (včetně elektronických zdravotních záznamů [EHR] a údajů o zdravotních nárocích) mají výhody velkých vzorků, včasného přístupu k datům a schopnosti posoudit účinky „reálného světa“, tyto analýzy jsou náchylné ke zkreslení, které podkopává sílu důkazů, které produkují. Již dlouho se doporučuje navrhovat observační studie podle principů RCT, aby se zlepšila validita zjištění. Existuje řada metodologických přístupů, které se pokoušejí vyvodit kauzální závěry z observačních dat, a stále více výzkumníků simuluje návrh observačních studií na hypotetické RCTS prostřednictvím „simulace cílových studií“.

Rámec pro simulaci cílových studií vyžaduje, aby návrh a analýza observačních studií byly konzistentní s hypotetickými RCTS, které se zabývají stejnou výzkumnou otázkou. I když tento přístup poskytuje strukturovaný přístup k návrhu, analýze a reportingu, který má potenciál zlepšit kvalitu observačních studií, studie prováděné tímto způsobem jsou stále náchylné ke zkreslení z více zdrojů, včetně matoucích efektů z nepozorovaných kovariátních proměnných. Takové studie vyžadují detailní prvky návrhu, analytické metody pro řešení matoucích faktorů a zprávy o analýze citlivosti.
Ve studiích využívajících přístup simulace cílové studie vědci stanovili hypotetickou RCTS, která by byla ideálně provedena k řešení konkrétního výzkumného problému, a poté stanovili prvky designu observační studie, které jsou v souladu s touto „cílovou“ RCTS. Mezi nezbytné prvky designu patří zahrnutí kritérií pro vyloučení, výběr účastníků, léčebná strategie, přiřazení léčby, začátek a konec sledování, kritéria výsledků, hodnocení účinnosti a plán statistické analýzy (SAP). Například Dickerman a kol. použili rámec simulace cílové studie a aplikovali data EHR z amerického ministerstva pro záležitosti veteránů (VA) k porovnání účinnosti vakcín BNT162b2 a mRNA-1273 v prevenci infekcí SARS-CoV-2, hospitalizací a úmrtí.

Klíčem k simulaci cílové studie je stanovení „času nula“, tedy bodu, ve kterém se posuzuje způsobilost účastníka, přiřazuje se léčba a zahajuje se následná péče. Ve studii vakcíny proti Covid-19 na Univerzitě ve Virginii byl čas nula definován jako datum první dávky vakcíny. Sjednocení času pro určení způsobilosti, přiřazení léčby a zahájení následné péče s časem nula snižuje důležité zdroje zkreslení, zejména zkreslení nesmrtelného času při určování léčebných strategií po zahájení následné péče a zkreslení výběru při zahájení následné péče po přiřazení léčby. Ve studii Univerzity ve Virginii
Ve studii o vakcíně proti Covid-19, pokud byli účastníci zařazeni do léčebné skupiny pro analýzu na základě toho, kdy dostali druhou dávku vakcíny, a následné sledování bylo zahájeno v době podání první dávky vakcíny, došlo k zkreslení nezávislému na čase úmrtí; pokud je léčebná skupina zařazena v době podání první dávky vakcíny a následné sledování začíná v době podání druhé dávky vakcíny, vzniká zkreslení výběru, protože budou zahrnuti pouze ti, kteří dostali dvě dávky vakcíny.

Simulace cílových studií také pomáhají vyhnout se situacím, kdy nejsou terapeutické účinky jasně definovány, což je běžný problém v observačních studiích. Ve studii vakcíny VA Covid-19 vědci porovnávali účastníky na základě výchozích charakteristik a hodnotili účinnost léčby na základě rozdílů v riziku výsledků po 24 týdnech. Tento přístup explicitně definuje odhady účinnosti jako rozdíly ve výsledcích léčby Covid-19 mezi očkovanými populacemi s vyváženými výchozími charakteristikami, podobně jako odhady účinnosti randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) pro stejný problém. Jak zdůrazňují autoři studie, porovnání výsledků dvou podobných vakcín může být méně ovlivněno matoucími faktory než porovnání výsledků očkovaných a neočkovaných osob.

I když jsou prvky úspěšně sladěny s RCTS (Recommended Continuing Test - datově kontrolovanými testy), validita studie využívající simulační rámec cílové studie závisí na výběru předpokladů, metodách návrhu a analýzy a kvalitě podkladových dat. Ačkoli validita výsledků RCT také závisí na kvalitě návrhu a analýzy, výsledky observačních studií jsou také ohroženy matoucími faktory. Stejně jako nerandomizované studie nejsou observační studie imunní vůči matoucím faktorům, jako je RCTS, a účastníci a kliničtí lékaři nejsou slepí, což může ovlivnit hodnocení výsledků a výsledky studie. Ve studii vakcíny VA Covid-19 vědci použili párovací přístup k vyvážení rozložení základních charakteristik obou skupin účastníků, včetně věku, pohlaví, etnické příslušnosti a stupně urbanizace, kde žili. Rozdíly v rozložení dalších charakteristik, jako je povolání, mohou být také spojeny s rizikem infekce Covid-19 a budou představovat zbytkové matoucí faktory.

Mnoho studií využívajících metody simulace cílových studií využívá „data z reálného světa“ (RWD), jako jsou data z elektronických zdravotních záznamů (EHR). Mezi výhody RWD patří včasnost, škálovatelnost a odraz léčebných vzorců v konvenční péči, ale je nutné je zvážit s ohledem na problémy s kvalitou dat, včetně chybějících dat, nepřesné a nekonzistentní identifikace a definice charakteristik a výsledků účastníků, nekonzistentního podávání léčby, různé frekvence následných hodnocení a ztráty přístupu v důsledku přesunu účastníků mezi různými systémy zdravotní péče. Studie VA použila data z jediného EHR, což zmírnilo naše obavy ohledně nekonzistentnosti dat. Rizikem však zůstává neúplné potvrzení a dokumentace ukazatelů, včetně komorbidit a výsledků.
Výběr účastníků v analytických vzorcích je často založen na retrospektivních datech, což může vést k výběrovému zkreslení vyloučením osob s chybějícími výchozími informacemi. I když tyto problémy nejsou specifické pro observační studie, jsou zdrojem zbytkového zkreslení, které simulace cílových studií nemohou přímo řešit. Observační studie navíc často nejsou předem registrovány, což zhoršuje problémy, jako je citlivost designu a publikační zkreslení. Vzhledem k tomu, že různé zdroje dat, designy a metody analýzy mohou přinést velmi odlišné výsledky, musí být předem stanoven design studie, metoda analýzy a základ pro výběr zdroje dat.

Existují pokyny pro provádění a hlášení studií s využitím rámce simulace cílových studií, které zlepšují kvalitu studie a zajišťují, aby zpráva byla dostatečně podrobná, aby ji čtenář mohl kriticky zhodnotit. Za prvé, výzkumné protokoly a SAP by měly být připraveny předem, než budou provedeny analýzy dat. SAP by měl zahrnovat podrobné statistické metody pro řešení zkreslení způsobeného matoucími faktory, stejně jako analýzy citlivosti pro posouzení robustnosti výsledků vůči hlavním zdrojům zkreslení, jako jsou matoucí faktory a chybějící data.

Z názvu, abstraktu a metod by mělo být jasné, že design studie je observační, aby se předešlo záměně s RCTS, a mělo by se rozlišovat mezi observačními studiemi, které již byly provedeny, a hypotetickými studiemi, které se pokoušejí simulovat. Výzkumník by měl specifikovat ukazatele kvality, jako je zdroj dat, spolehlivost a validita datových prvků, a pokud je to možné, uvést další publikované studie využívající daný zdroj dat. Výzkumník by měl také poskytnout tabulku s popisem designových prvků cílové studie a její observační simulace, jakož i jasný údaj o tom, kdy určit způsobilost, zahájit následné sledování a přiřadit léčbu.
Ve studiích využívajících simulace cílových studií, kde nelze léčebnou strategii stanovit na začátku studie (například ve studiích o délce léčby nebo použití kombinovaných terapií), by mělo být popsáno řešení zkreslení nesouvisejícího s dobou úmrtí. Výzkumníci by měli prezentovat smysluplné analýzy citlivosti, aby posoudili robustnost výsledků studie vůči klíčovým zdrojům zkreslení, včetně kvantifikace potenciálního dopadu nenápadných zkreslujících faktorů a zkoumání změn ve výsledcích, pokud jsou klíčové prvky designu stanoveny jinak. Použití negativních kontrolních výsledků (výsledků silně nesouvisejících s expozicí vzbuzující obavy) může také pomoci kvantifikovat zbytkové zkreslení.

Ačkoli observační studie mohou analyzovat problémy, které nemusí být možné provést pomocí RCTS, a mohou využít RWD, observační studie mají také mnoho potenciálních zdrojů zkreslení. Rámec simulace cílové studie se pokouší řešit některá z těchto zkreslení, ale musí být simulován a hlášen pečlivě. Protože matoucí faktory mohou vést ke zkreslení, musí být provedeny analýzy citlivosti, aby se posoudila robustnost výsledků vůči nepozorovaným zkreslujícím faktorům, a výsledky musí být interpretovány tak, aby zohledňovaly změny ve výsledcích, když jsou o zkreslujících faktorech učiněny jiné předpoklady. Rámec simulace cílové studie, pokud je důsledně implementován, může být užitečnou metodou pro systematické stanovování designů observačních studií, ale není všelékem.