zprávy

Placebo efekt označuje pocit zlepšení zdravotního stavu lidského těla v důsledku pozitivních očekávání při neúčinné léčbě, zatímco odpovídající antiplacebo efekt je snížení účinnosti způsobené negativními očekáváními při užívání aktivních léků nebo výskyt nežádoucích účinků v důsledku negativních očekávání při užívání placeba, což může vést ke zhoršení stavu. Jsou běžně přítomny v klinické léčbě a výzkumu a mohou ovlivnit účinnost a výsledky léčby pacientů.

Placebo efekt a antiplacebo efekt jsou účinky vyvolané pozitivními, respektive negativními očekáváními pacientů ohledně jejich vlastního zdravotního stavu. Tyto účinky se mohou vyskytnout v různých klinických prostředích, včetně užívání aktivních léků nebo placeba k léčbě v klinické praxi nebo studiích, získávání informovaného souhlasu, poskytování informací souvisejících s lékařstvím a provádění aktivit na podporu veřejného zdraví. Placebo efekt vede k příznivým výsledkům, zatímco antiplacebo efekt vede ke škodlivým a nebezpečným výsledkům.

Rozdíly v odpovědi na léčbu a projevujících se příznacích mezi různými pacienty lze částečně připsat účinkům placeba a antiplaceba. V klinické praxi je obtížné určit frekvenci a intenzitu účinků placeba, zatímco za experimentálních podmínek je rozsah frekvence a intenzity účinků placeba široký. Například v mnoha dvojitě zaslepených klinických studiích léčby bolesti nebo duševních onemocnění je reakce na placebo podobná odpovědi na aktivní léky a až 19 % dospělých a 26 % starších účastníků, kteří dostávali placebo, hlásilo nežádoucí účinky. Kromě toho v klinických studiích až 1/4 pacientů, kteří dostávali placebo, přestala lék užívat kvůli nežádoucím účinkům, což naznačuje, že antiplaceba může vést k vysazení aktivního léku nebo ke špatné spolupráci.

Neurobiologické mechanismy placebových a antiplacebových účinků
Bylo prokázáno, že placebo efekt je spojen s uvolňováním mnoha látek, jako jsou endogenní opioidy, kanabinoidy, dopamin, oxytocin a vasopresin. Působení každé látky je zaměřeno na cílový systém (tj. bolest, pohyb nebo imunitní systém) a onemocnění (jako je artritida nebo Parkinsonova choroba). Například uvolňování dopaminu se podílí na placebo efektu při léčbě Parkinsonovy choroby, ale nikoli na placebo efektu při léčbě chronické nebo akutní bolesti.

Bylo prokázáno, že zhoršení bolesti způsobené verbální sugescí v experimentu (antiplacebo efekt) je zprostředkováno neuropeptidem cholecystokininem a může být blokováno proglutamidem (což je antagonista receptorů cholecystokininu typu A a typu B). U zdravých jedinců je tato jazykem vyvolaná hyperalgezie spojena se zvýšenou aktivitou osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Benzodiazepinový lék diazepam může antagonizovat hyperalgezii a hyperaktivitu osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, což naznačuje, že úzkost je zapojena do těchto antiplacebo efektů. Alanin však může blokovat hyperalgezii, ale nemůže blokovat hyperaktivitu osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, což naznačuje, že cholecystokininový systém je zapojen do hyperalgetické části antiplacebo efektu, ale nikoli do části úzkosti. Vliv genetiky na placebo a antiplacebo efekty je spojen s haplotypy jednonukleotidových polymorfismů v genech dopaminu, opioidů a endogenních kanabinoidů.

Metaanalýza 20 studií funkčního neurozobrazování zahrnujících 603 zdravých účastníků ukázala, že placebo efekt spojený s bolestí měl pouze malý vliv na projevy funkčního zobrazování související s bolestí (označované jako neurogenní signatury bolesti). Placebo efekt může hrát roli na několika úrovních mozkových sítí, které podporují emoce a jejich vliv na multifaktoriální subjektivní prožívání bolesti. Zobrazování mozku a míchy ukazuje, že antiplacebo efekt vede ke zvýšení přenosu signálu bolesti z míchy do mozku. V experimentu testujícím reakci účastníků na placebo krémy byly tyto krémy popsány jako způsobující bolest a označeny jako drahé nebo levné. Výsledky ukázaly, že oblasti přenosu bolesti v mozku a míše byly aktivovány, když lidé očekávali, že po léčbě drahými krémy pocítí silnější bolest. Podobně některé experimenty testovaly bolest vyvolanou teplem, kterou lze zmírnit silným opioidním lékem remifentanilem; u účastníků, kteří se domnívali, že remifentanil byl vysazen, byl aktivován hipokampus a antiplacebo efekt blokoval účinnost léku, což naznačuje, že na tomto efektu se podílel stres a paměť.

Očekávání, jazykové rady a efekty frameworku
Molekulární události a změny neuronové sítě, které jsou základem placeba a antiplaceba, jsou zprostředkovány jejich očekávanými nebo předvídatelnými budoucími výsledky. Pokud lze očekávání naplnit, nazývá se to očekáváním; očekávání lze měřit a ovlivňovat změnami ve vnímání a poznávání. Očekávání lze generovat různými způsoby, včetně předchozích zkušeností s účinky a vedlejšími účinky léků (jako jsou analgetické účinky po podání léku), verbálních instrukcí (jako je informace, že určitý lék může zmírnit bolest) nebo sociálních pozorování (jako je přímé pozorování úlevy od symptomů u jiných po užití stejného léku). Některá očekávání a placebo a antiplacebo účinky však nelze naplnit. Například můžeme podmíněně indukovat imunosupresivní reakce u pacientů podstupujících transplantaci ledvin. Důkazem je aplikace neutrálních stimulů dříve spárovaných s imunosupresivy u pacientů. Použití samotné neutrální stimulace také snižuje proliferaci T-buněk.

V klinickém prostředí jsou očekávání ovlivněna způsobem, jakým jsou léky popisovány, nebo použitým „rámcem“. Po operaci, ve srovnání s maskovaným podáváním, kdy pacient neví o době podání, pokud léčba, kterou dostanete během podávání morfinu, naznačuje, že může účinně zmírnit bolest, přinese to významný přínos. Přímé upozornění na nežádoucí účinky mohou být také samonaplňující. Studie zahrnovala pacienty léčené beta-blokátorem atenololem pro srdeční onemocnění a hypertenzi a výsledky ukázaly, že výskyt sexuálních nežádoucích účinků a erektilní dysfunkce byl 31 % u pacientů, kteří byli záměrně informováni o možných nežádoucích účincích, zatímco výskyt byl pouze 16 % u pacientů, kteří nebyli informováni o nežádoucích účincích. Podobně mezi pacienty, kteří užívali finasterid kvůli benignímu zvětšení prostaty, 43 % pacientů, kteří byli výslovně informováni o sexuálních nežádoucích účincích, pociťovalo nežádoucí účinky, zatímco mezi pacienty, kteří nebyli informováni o sexuálních nežádoucích účincích, byl tento podíl 15 %. Studie zahrnovala pacienty s astmatem, kteří inhalovali nebulizovaný fyziologický roztok a byli informováni, že vdechují alergeny. Výsledky ukázaly, že přibližně polovina pacientů pociťovala dýchací potíže, zvýšený odpor dýchacích cest a sníženou kapacitu plic. U pacientů s astmatem, kteří inhalovali bronchokonstriktory, pociťovali ti, kteří byli o bronchokonstriktorech informováni, závažnější respirační potíže a odpor dýchacích cest než ti, kteří byli informováni o bronchodilatanciích.

Kromě toho mohou jazykem vyvolaná očekávání způsobit specifické příznaky, jako je bolest, svědění a nevolnost. Po jazykové sugesci mohou být podněty související s bolestí nízké intenzity vnímány jako bolest vysoké intenzity, zatímco hmatové podněty mohou být vnímány jako bolest. Kromě vyvolání nebo zhoršení příznaků mohou negativní očekávání také snižovat účinnost aktivních léků. Pokud je pacientům sdělena falešná informace, že léky bolest spíše zhorší než zmírní, může být účinek lokálních analgetik blokován. Pokud je agonista 5-hydroxytryptaminového receptoru rizitriptan mylně označen jako placebo, může to snížit jeho účinnost při léčbě migrénových záchvatů; podobně mohou negativní očekávání také snižovat analgetický účinek opioidních léků na experimentálně vyvolanou bolest.

Mechanismy učení u placeba a antiplaceba
Jak učení, tak klasické podmiňování se podílejí na placebových a antiplacebových účincích. V mnoha klinických situacích mohou neutrální podněty dříve spojované s prospěšnými nebo škodlivými účinky léků prostřednictvím klasického podmiňování v budoucnu vyvolat prospěšné nebo vedlejší účinky bez použití aktivních léků.

Například pokud jsou environmentální nebo chuťové podněty opakovaně párovány s morfinem, stejné podněty použité s placebem místo morfinu mohou stále vyvolat analgetické účinky. U pacientů s psoriázou, kteří dostávali intervalové užívání snížené dávky glukokortikoidů a placeba (tzv. placebo s prodloužením dávky), byla míra recidivy psoriázy podobná jako u pacientů, kteří dostávali plnou dávku glukokortikoidů. V kontrolní skupině pacientů, kteří dostávali stejný režim snižování dávek kortikosteroidů, ale nedostávali placebo v intervalech, byla míra recidivy až třikrát vyšší než ve skupině léčené placebem s pokračující dávkou. Podobné podmiňovací účinky byly hlášeny při léčbě chronické nespavosti a při užívání amfetaminů u dětí s poruchou pozornosti s hyperaktivitou.

Předchozí zkušenosti s léčbou a mechanismy učení také pohánějí antiplacebo efekt. U žen podstupujících chemoterapii kvůli rakovině prsu bude 30 % z nich pociťovat očekávanou nevolnost po vystavení podnětům z prostředí (jako je příchod do nemocnice, setkání se zdravotnickým personálem nebo vstup do místnosti podobné infuzní místnosti), které byly před expozicí neutrální, ale byly spojeny s infuzí. Novorozenci, kteří podstoupili opakovanou venepunkci, okamžitě projeví pláč a bolest během čištění kůže alkoholem před venepunkcí. Ukazování alergenů v uzavřených nádobách pacientům s astmatem může vyvolat astmatické záchvaty. Pokud byla tekutina se specifickým zápachem, ale bez prospěšných biologických účinků, dříve spárována s aktivním lékem s významnými vedlejšími účinky (jako jsou tricyklická antidepresiva), může použití této tekutiny s placebem také vyvolat vedlejší účinky. Pokud byly vizuální podněty (jako je světlo a obrazy) dříve spárovány s experimentálně vyvolanou bolestí, pak i použití těchto vizuálních podnětů samotné může v budoucnu vyvolat bolest.

Znalost zkušeností ostatních může také vést k placebovým a antiplacebovým účinkům. Pozorování úlevy od bolesti od ostatních může také způsobit placebový analgetický účinek, který je co do rozsahu podobný analgetickému účinku, který jste sami pocítili před léčbou. Existují experimentální důkazy, které naznačují, že sociální prostředí a demonstrace mohou vyvolat vedlejší účinky. Pokud například účastníci vidí, jak ostatní hlásí vedlejší účinky placeba, hlásí bolest po použití neúčinné masti nebo vdechují vnitřní vzduch popisovaný jako „potenciálně toxický“, může to vést k vedlejším účinkům i u účastníků vystavených stejnému placebu, neúčinné masti nebo vnitřnímu vzduchu.

Zprávy z hromadných sdělovacích prostředků a neprofesionálních médií, informace získané z internetu a přímý kontakt s jinými symptomatickými lidmi mohou podporovat anti-placebo reakci. Například míra hlášení nežádoucích účinků statinů koreluje s intenzitou negativního zpravodajství o statinech. Existuje obzvláště názorný příklad, kdy se počet hlášených nežádoucích účinků zvýšil 2000krát poté, co negativní mediální a televizní zprávy poukázaly na škodlivé změny ve složení léku na štítnou žlázu a týkaly se pouze specifických symptomů zmíněných v negativních zprávách. Podobně poté, co veřejná propagace vede obyvatele komunity k mylnému přesvědčení, že jsou vystaveni toxickým látkám nebo nebezpečnému odpadu, se zvyšuje výskyt symptomů připisovaných domnělé expozici.

Dopad placeba a antiplaceba na výzkum a klinickou praxi
Může být užitečné určit, kdo je na začátku léčby náchylný k placebovým a antiplacebovým účinkům. Některé rysy související s těmito reakcemi jsou v současné době známy, ale budoucí výzkum může poskytnout lepší empirické důkazy pro tyto rysy. Optimismus a náchylnost k sugesci se nezdají být úzce spojeny s reakcí na placebo. Existují důkazy, které naznačují, že antiplacebový účinek se s větší pravděpodobností vyskytuje u pacientů, kteří jsou úzkostlivější, dříve měli příznaky z neznámých zdravotních důvodů nebo mají významnou psychickou tíseň u pacientů užívajících aktivní léky. V současné době neexistují jasné důkazy o roli pohlaví v placebových nebo antiplacebových účincích. Zobrazovací metody, studie multigenového rizika, celogenomové asociační studie a studie dvojčat mohou pomoci objasnit, jak mozkové mechanismy a genetika vedou k biologickým změnám, které slouží jako základ pro placebové a antiplacebové účinky.

Interakce mezi pacienty a klinickými lékaři může ovlivnit pravděpodobnost účinků placeba a hlášených vedlejších účinků po podání placeba a aktivních léků. Důvěra pacientů v klinické lékaře a jejich dobrý vztah, stejně jako upřímná komunikace mezi pacienty a lékaři, prokazatelně zmírňují příznaky. Pacienti, kteří věří, že lékaři jsou empatičtí a hlásí příznaky běžného nachlazení, jsou proto mírnější a kratšího trvání než ti, kteří věří, že lékaři empatičtí nejsou; pacienti, kteří věří, že lékaři empatičtí jsou, také zaznamenávají pokles objektivních ukazatelů zánětu, jako je interleukin-8 a počet neutrofilů. Pozitivní očekávání klinických lékařů také hrají roli v placebo efektu. Malá studie porovnávající anestetická analgetika a léčbu placebem po extrakci zubu ukázala, že lékaři si byli vědomi toho, že pacienti užívající analgetika byli spojeni s větší úlevou od bolesti.

Pokud chceme využít placebo efekt ke zlepšení výsledků léčby, aniž bychom zaujali paternalistický přístup, jedním ze způsobů je popsat léčbu realistickým, ale pozitivním způsobem. Bylo prokázáno, že zvýšení očekávání terapeutických přínosů zlepšuje reakci pacientů na morfin, diazepam, hlubokou mozkovou stimulaci, intravenózní podávání remifentanilu, lokální podávání lidokainu, doplňkové a integrované terapie (jako je akupunktura) a dokonce i chirurgický zákrok.

Zkoumání očekávání pacientů je prvním krokem k začlenění těchto očekávání do klinické praxe. Při hodnocení očekávaných klinických výsledků mohou být pacienti požádáni, aby k posouzení očekávaných terapeutických přínosů použili stupnici od 0 (žádný přínos) do 100 (maximální představitelný přínos). Pomoc pacientům s pochopením jejich očekávání od plánované kardiochirurgické operace snižuje výskyt invalidity 6 měsíců po operaci; Poskytnutí pokynů ohledně strategií zvládání bolesti pacientům před nitrobřišní operací významně snížilo pooperační bolest a dávkování anesteziologických léků (o 50 %). Způsoby, jak využít tyto rámcové efekty, zahrnují nejen vysvětlení vhodnosti léčby pacientům, ale také vysvětlení podílu pacientů, kteří z ní mají prospěch. Například zdůraznění účinnosti léků pro pacienty může snížit potřebu pooperačních analgetik, která si pacienti mohou sami kontrolovat.

V klinické praxi mohou existovat i jiné etické způsoby využití placebo efektu. Některé studie podporují účinnost metody „otevřeného placeba“, která zahrnuje podávání placeba spolu s účinnou látkou a upřímné informování pacientů, že přidání placeba prokazatelně zvyšuje příznivé účinky účinné látky, a tím zvyšuje její účinnost. Kromě toho je možné udržet účinnost účinné látky podmiňováním a zároveň postupným snižováním dávky. Specifickou operační metodou je spárování léku se senzorickými podněty, což je zvláště užitečné u toxických nebo návykových drog.

Naopak znepokojivé informace, mylné přesvědčení, pesimistická očekávání, minulé negativní zkušenosti, sociální informace a léčebné prostředí mohou vést k nežádoucím účinkům a snižovat přínosy symptomatické a paliativní léčby. Nespecifické nežádoucí účinky aktivních léků (intermitentní, heterogenní, nezávislé na dávce a nespolehlivá reprodukovatelnost) jsou běžné. Tyto nežádoucí účinky mohou vést ke špatnému dodržování léčebného plánu (nebo plánu vysazení) předepsaného lékařem ze strany pacientů, což vyžaduje přechod na jiný lék nebo přidání dalších léků k léčbě těchto nežádoucích účinků. Ačkoli k určení jasné souvislosti mezi těmito dvěma faktory potřebujeme další výzkum, tyto nespecifické nežádoucí účinky mohou být způsobeny anti-placebovým efektem.

Může být užitečné pacientovi vysvětlit nežádoucí účinky a zároveň zdůraznit přínosy. Může být také užitečné popsat nežádoucí účinky podpůrným způsobem, nikoli klamavým způsobem. Například vysvětlení pacientům podílu pacientů bez nežádoucích účinků, spíše než podílu pacientů s nežádoucími účinky, může snížit výskyt těchto nežádoucích účinků.

Lékaři mají povinnost získat od pacientů platný informovaný souhlas před zahájením léčby. V rámci procesu informovaného souhlasu musí lékaři poskytnout pacientům úplné informace, které jim pomohou při informovaném rozhodování. Lékaři musí jasně a přesně vysvětlit všechny potenciální nebezpečné a klinicky významné vedlejší účinky a informovat pacienty, že všechny vedlejší účinky je třeba hlásit. Vypisování benigních a nespecifických vedlejších účinků, které nevyžadují lékařskou pomoc, však jeden po druhém zvyšuje pravděpodobnost jejich výskytu, což pro lékaře představuje dilema. Jedním z možných řešení je seznámit pacienty s antiplacebovým efektem a poté se jich zeptat, zda jsou ochotni se o benigních, nespecifických vedlejších účincích léčby dozvědět poté, co se o této situaci dozví. Tato metoda se nazývá „kontextualizovaný informovaný souhlas“ a „autorizované zvážení“.

Zkoumání těchto otázek s pacienty může být užitečné, protože mylné přesvědčení, znepokojivá očekávání a negativní zkušenosti s předchozími léky mohou vést k antiplacebo efektu. Jaké nepříjemné nebo nebezpečné vedlejší účinky měli dříve? Jakých vedlejších účinků se obávají? Pokud v současné době trpí nezhoubnými vedlejšími účinky, jaký dopad si myslí, že tyto vedlejší účinky mají? Očekávají, že se vedlejší účinky časem zhorší? Odpovědi pacientů mohou lékařům pomoci zmírnit jejich obavy z vedlejších účinků a učinit léčbu snesitelnější. Lékaři mohou pacienty ujistit, že i když vedlejší účinky mohou být problematické, ve skutečnosti jsou neškodné a nejsou lékařsky nebezpečné, což může zmírnit úzkost, která vedlejší účinky vyvolává. Naopak, pokud interakce mezi pacienty a klinickými lékaři nemůže jejich úzkost zmírnit, nebo ji dokonce zhoršit, vedlejší účinky zesílí. Kvalitativní přehled experimentálních a klinických studií naznačuje, že negativní neverbální chování a indiferentní komunikační metody (jako je empatická řeč, nedostatek očního kontaktu s pacienty, monotónní řeč a absence úsměvu na tváři) mohou podporovat antiplacebo efekt, snižovat toleranci pacienta k bolesti a snižovat placebo efekt. Předpokládané nežádoucí účinky jsou často příznaky, které byly dříve přehlíženy nebo přehlíženy, ale nyní jsou připisovány lékům. Náprava této chybné připisování může zvýšit snášenlivost léku.

Nežádoucí účinky hlášené pacienty mohou být vyjádřeny neverbálním a skrytým způsobem, vyjadřují pochybnosti, výhrady nebo obavy ohledně léků, léčebného plánu nebo profesionálních dovedností lékaře. Ve srovnání s vyjádřením pochybností přímo klinickým lékařům jsou nežádoucí účinky méně trapným a snadno přijatelným důvodem pro ukončení léčby. V těchto situacích může objasnění a otevřená diskuse o obavách pacienta pomoci předejít situacím, kdy dochází k ukončení léčby nebo špatné spolupráci.

Výzkum placeba a antiplacebových účinků je smysluplný pro návrh a implementaci klinických studií, stejně jako pro interpretaci výsledků. Zaprvé, pokud je to proveditelné, klinické studie by měly zahrnovat intervenční skupiny bez intervence, aby se vysvětlily matoucí faktory spojené s placebem a antiplacebem, jako je průměr regrese symptomů. Zadruhé, longitudinální design studie ovlivní výskyt odpovědi na placebo, zejména u zkříženého designu, protože u účastníků, kteří jako první dostali aktivní lék, by předchozí pozitivní zkušenosti přinesly očekávání, zatímco u účastníků, kteří jako první dostali placebo, nikoli. Vzhledem k tomu, že informování pacientů o specifických přínosech a vedlejších účincích léčby může zvýšit výskyt těchto přínosů a vedlejších účinků, je nejlepší zachovat konzistenci v informacích o přínosech a vedlejších účincích poskytovaných během procesu informovaného souhlasu napříč studiemi studujícími konkrétní lék. V metaanalýze, kde informace nedosahují konzistence, by měly být výsledky interpretovány s opatrností. Pro výzkumníky, kteří shromažďují data o vedlejších účincích, je nejlepší, aby si nebyli vědomi jak léčené skupiny, tak situace vedlejších účinků. Při shromažďování dat o vedlejších účincích je strukturovaný seznam symptomů lepší než otevřený průzkum.