zprávy

Dnes se v Číně objevuje placebem kontrolovaný nízkomolekulární lék Zenotevir, vyvinutý čínskou vlastní firmou. NEJM> . Tato studie, publikovaná po skončení pandemie COVID-19 a vstupu epidemie do nové normální epidemické fáze, odhaluje složitý klinický výzkumný proces léku zahájeného během pandemie a poskytuje dobrou zkušenost pro schválení nouzového stavu v případě následného vypuknutí nových infekčních onemocnění.

Spektrum onemocnění způsobených respiračními virovými infekcemi je široké a zahrnuje asymptomatickou infekci, symptomatickou infekci (mírné až středně těžké případy bez hospitalizace), těžkou infekci (vyžadující hospitalizaci) a úmrtí. Bylo by hezké, kdyby tyto klinické pozorovací dimenze mohly být zahrnuty do klinické studie pro vyhodnocení přínosu antivirového léku, ale u kmene, který se v průběhu pandemie stává méně virulentním, je zásadní vybrat primární klinické zaměření a objektivně vyhodnotit účinnost antivirového léku.

Výzkumné účely antivirotik lze zhruba rozdělit na snižování úmrtnosti, podporu zlepšení těžkého onemocnění, zmírnění těžkého onemocnění, zkrácení trvání příznaků a prevenci infekce. V různých fázích epidemie se zvolené klinické cílové parametry často značně liší. V současné době se u žádného antivirotika proti Covid-19 neprokázal pozitivní účinek na snížení úmrtnosti a podporu těžké remise.

Pokud jde o antivirové léky proti infekci COVID-19, byly provedeny klinické studie s nematavirem/ritonavirem v rámci EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) a EPIC-PEP (NCT05047601). Tři cíle byly zmírnění závažnosti onemocnění, zkrácení trvání příznaků a prevence infekce. Studie EPIC-HR prokázala, že nematavir/ritonavir snižuje závažnost onemocnění a u posledních dvou cílových parametrů nebyly dosaženy žádné pozitivní výsledky.

S transformací epidemického kmene COVID-19 na omikron a významným nárůstem míry proočkovanosti se výskyt přenosu hmotnosti u vysoce rizikových skupin významně snížil a je obtížné dosáhnout pozitivních výsledků přijetím designu studie podobného EPIC-HR s přenosem hmotnosti jako koncovým bodem. Například NEJM publikoval srovnávací studii VV116 versus Nematavir/Ritonavir [2], která ukazuje, že první z nich není horší než druhý z hlediska doby do trvalého klinického zotavení u dospělých s mírným až středně těžkým průběhem Covid-19, u kterých existuje riziko progrese. První klinická studie VV116 však použila jako koncový bod studie zvrat hmotnosti a s rychlým vývojem epidemie bylo obtížné pozorovat očekávaný počet událostí. Tyto studie naznačují, že jak hodnotit klinickou účinnost nového léku a jaký primární koncový bod by měl být použit jako kritérium pro hodnocení účinnosti, se staly důležitými problémy klinického výzkumu v případě rychlého vývoje onemocnění, zejména rychlého snížení míry konverze hmotnosti.

Studie Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, která zahrnovala 14 symptomů COVID-19 a jako koncový bod použila dobu odeznění symptomů, rovněž přinesla negativní výsledky. Můžeme stanovit tři hypotézy: 1. Kritéria účinnosti jsou spolehlivá, což znamená, že nematavir je neúčinný při zlepšování klinických symptomů COVID-19; 2. Léky jsou účinné, ale standardy účinnosti jsou nespolehlivé; 3. Standard účinnosti není spolehlivý a lék je v této indikaci také neúčinný.

Vzhledem k tomu, že se nezávisle inovativní čínské léky proti covidu-19 přesouvají z laboratoře do fáze klinických studií, čelíme důležitému problému – nedostatku kritérií pro hodnocení klinické účinnosti. Je dobře známo, že každý klíčový aspekt návrhu klinických studií je správný a je možné prokázat účinnost léku. Způsob, jakým se k těmto negativním výsledkům postavíme, určuje, zda mohou být nezávislé inovativní čínské léky úspěšné.

Pokud doba vymizení příznaků Covid-19 není vhodným koncovým bodem pro hodnocení léků proti SARS-CoV-2, znamená to, že nezávislé inovativní čínské léky mohou pouze pokračovat v hodnocení a snižování hmotnosti, aby prokázaly svou účinnost, a tato cesta výzkumu a vývoje bude dokončena poté, co pandemie rychle dokončí globální infekci a bude postupně vytvořena kolektivní imunita. Okno pro dosažení cílů klinického výzkumu s nízkou hmotností jako primárním koncovým bodem se uzavírá.

Dne 18. ledna 2023 byly v časopise New England Journal of Medicine (NEJM) publikovány výsledky klinické studie fáze 2-3 léčby mírné až středně těžké formy infekce novým koronavirem přípravkem Cenotevir, kterou provedli Cao Bin a kol. [3]. Jejich výzkum ukazuje moudrost v tom, jak překonat nedostatek kritérií pro hodnocení účinnosti antivirotik proti COVID-19 v klinických studiích.

Tato klinická studie, registrovaná na clinicaltrials.gov 8. srpna 2021 (NCT05506176), je první placebem kontrolovanou klinickou studií fáze 3 čínského původního inovativního léku proti COVID-19. V této dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze 2-3 byli pacienti s mírným až středně těžkým průběhem COVID-19 do 3 dnů od nástupu onemocnění náhodně rozděleni v poměru 1:1 buď do skupiny s perorálním senotovirem/ritonavirem (750 mg/100 mg) dvakrát denně, nebo do skupiny s placebem po dobu 5 dnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla délka trvání trvalého vymizení 11 základních symptomů, tj. zotavení symptomů trvalo 2 dny bez rebound projevu.

Z tohoto článku můžeme nalézt nový cílový parametr pro „11 základních symptomů“ mírného onemocnění. Výzkumníci nepoužili 14 symptomů COVID-19 z klinické studie EPIC-SR ani nepoužili přenos hmotnosti jako primární cílový parametr.

Celkem bylo zařazeno 1208 pacientů, z nichž 603 bylo zařazeno do skupiny léčené senotevirem a 605 do skupiny léčené placebem. Výsledky studie ukázaly, že u pacientů s MIT-1, kteří podstoupili léčbu do 72 hodin od nástupu onemocnění, byla doba odeznění příznaků COVID-19 ve skupině léčené senotevirem významně kratší než ve skupině s placebem (180,1 hodiny [95% CI, 162,1–201,6] vs. 216,0 hodiny [95% CI, 203,4–228,1]; střední rozdíl, −35,8 hodiny [95% CI, −60,1 až −12,4]; P = 0,006). V 5. den zařazení do studie bylo snížení virové zátěže oproti výchozímu stavu větší ve skupině se senotevirem než ve skupině s placebem (průměrný rozdíl [±SE], −1,51±0,14 log10 kopií/ml; 95% CI, −1,79 až −1,24). Výsledky studie ve všech sekundárních cílových parametrech a analýza podskupin populace navíc naznačovaly, že zenotevir by mohl zkrátit trvání příznaků u pacientů s COVID-19. Tyto výsledky plně naznačují, že cenotevir má v této indikaci významný přínos.

Na této studii je velmi cenné, že zavádí nové kritérium pro hodnocení účinnosti. Z přílohy k článku je patrné, že autoři věnovali značné množství času prokázání spolehlivosti tohoto cílového ukazatele účinnosti, včetně konzistence opakovaných měření 11 základních symptomů a jeho souvislosti se 14 symptomy. Zranitelné populace, zejména osoby s chronickými zdravotními problémy a osoby s obezitou, mají ze studie větší prospěch. To potvrzuje spolehlivost studie z mnoha úhlů pohledu a také naznačuje, že Cenotevir se posunul od výzkumné hodnoty ke klinické. Zveřejnění výsledků této studie nám umožňuje vidět úspěch čínských výzkumníků v kreativním řešení mezinárodně uznávaných problémů. S vývojem inovativních léků v naší zemi se nevyhnutelně setkáme s dalšími podobnými problémy s designem klinických studií, které bude třeba v budoucnu řešit.