zprávy

Kachexie je systémové onemocnění charakterizované úbytkem hmotnosti, atrofií svalové a tukové tkáně a systémovým zánětem. Kachexie je jednou z hlavních komplikací a příčin úmrtí u pacientů s rakovinou. Kromě rakoviny může být kachexie způsobena řadou chronických, nezhoubných onemocnění, včetně srdečního selhání, selhání ledvin, chronické obstrukční plicní nemoci, neurologických onemocnění, AIDS a revmatoidní artritidy. Odhaduje se, že výskyt kachexie u pacientů s rakovinou může dosáhnout 25 % až 70 %, což vážně ovlivňuje kvalitu života pacientů a zhoršuje toxicitu související s léčbou.

Účinná intervence kachexie má velký význam pro zlepšení kvality života a prognózy pacientů s rakovinou. Navzdory určitému pokroku ve studiu patofyziologických mechanismů kachexie je však mnoho léků vyvinutých na základě možných mechanismů pouze částečně účinných nebo neúčinných. V současné době neexistuje žádná účinná léčba schválená americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

Existuje mnoho důvodů pro neúspěch klinických studií kachexie a základním důvodem může být nedostatečné pochopení mechanismu a přirozeného průběhu kachexie. Nedávno profesor Xiao Ruiping a výzkumník Hu Xinli z College of Future Technology Pekingské univerzity společně publikovali článek v časopise Nature Metabolism, v němž odhalili důležitou roli dráhy laktát-GPR81 ve výskytu rakovinné kachexie a poskytli tak novou myšlenku pro léčbu kachexie. Shrneme to syntézou článků z Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol a dalších časopisů.

Úbytek hmotnosti je obvykle způsoben sníženým příjmem potravy a/nebo zvýšeným výdejem energie. Předchozí studie naznačovaly, že tyto fyziologické změny v kachexii spojené s nádorem jsou řízeny určitými cytokiny vylučovanými mikroprostředím nádoru. Například faktory, jako je faktor růstové diferenciace 15 (GDF15), lipokalin-2 a protein podobný inzulínu 3 (INSL3), mohou inhibovat příjem potravy vazbou na regulační místa chuti k jídlu v centrálním nervovém systému, což vede u pacientů k anorexii. IL-6, PTHrP, aktivin A a další faktory způsobují úbytek hmotnosti a atrofii tkání aktivací katabolické dráhy a zvýšením výdeje energie. V současné době se výzkum mechanismu kachexie zaměřuje především na tyto vylučované proteiny a jen málo studií se zabývalo souvislostí mezi metabolity nádoru a kachexií. Profesor Xiao Ruiping a výzkumník Hu Xinli zvolili nový přístup k odhalení důležitého mechanismu kachexie související s nádorem z pohledu metabolitů nádoru.

Tým profesora Xiao Ruipinga nejprve provedl screening tisíců metabolitů v krvi zdravých kontrolních jedinců a myší s modelem kachexie rakoviny plic a zjistil, že kyselina mléčná byla u myší s kachexií nejvýznamněji zvýšeným metabolitem. Hladina kyseliny mléčné v séru se zvyšovala s růstem nádoru a vykazovala silnou korelaci se změnou hmotnosti myší s nádorem. Vzorky séra odebrané od pacientů s rakovinou plic potvrzují, že kyselina mléčná hraje klíčovou roli i v progresi lidské rakovinové kachexie.

Aby se zjistilo, zda vysoké hladiny kyseliny mléčné způsobují kachexii, výzkumný tým dodával kyselinu mléčnou do krve zdravých myší pomocí osmotické pumpy implantované pod kůži, čímž uměle zvyšoval hladiny kyseliny mléčné v séru na úroveň myší s kachexií. Po 2 týdnech se u myší vyvinul typický fenotyp kachexie, jako je úbytek hmotnosti, atrofie tukové a svalové tkáně. Tyto výsledky naznačují, že remodelace tuku indukovaná laktátem je podobná té, kterou vyvolávají rakovinné buňky. Laktát není jen charakteristickým metabolitem rakovinné kachexie, ale také klíčovým mediátorem hyperkatabolického fenotypu vyvolaného rakovinou.

Dále zjistili, že delece laktátového receptoru GPR81 byla účinná při zmírňování projevů kachexie vyvolané nádorem a sérovým laktátem, aniž by ovlivnila hladiny laktátu v séru. Vzhledem k tomu, že GPR81 je vysoce exprimován v tukové tkáni a mění se v tukové tkáni dříve než v kosterním svalstvu během rozvoje kachexie, je specifický knockout efekt GPR81 v myší tukové tkáni podobný systémovému knockoutu, což zlepšuje úbytek hmotnosti vyvolaný nádorem a spotřebu tuku a kosterního svalstva. To naznačuje, že GPR81 v tukové tkáni je nezbytný pro rozvoj rakovinné kachexie vyvolané kyselinou mléčnou.

Další studie potvrdily, že po vazbě na GPR81 molekuly kyseliny mléčné řídí hnědnutí tuků, lipolýzu a zvýšenou systémovou produkci tepla prostřednictvím signální dráhy Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, spíše než klasickou dráhou PKA.

Navzdory slibným výsledkům v patogenezi kachexie související s rakovinou se tyto poznatky dosud nepromítly do účinné léčby, takže v současné době neexistují žádné léčebné standardy pro tyto pacienty, ale některé společnosti, jako například ESMO a Evropská společnost pro klinickou výživu a metabolismus, vypracovaly klinické pokyny. Mezinárodní pokyny v současné době důrazně doporučují podporu metabolismu a snižování katabolismu prostřednictvím přístupů, jako je výživa, cvičení a léky.