zprávy

Smíšená hyperlipidemie je charakterizována zvýšenými plazmatickými hladinami lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteinů bohatých na triglyceridy, což vede ke zvýšenému riziku aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění u této populace pacientů.
ANGPTL3 inhibuje lipoproteinovou lipázu a endosepiázu, stejně jako vychytávání lipoproteinů bohatých na triglyceridy v játrech. Nositelé inaktivované varianty ANGPTL3 měli nižší hladiny triglyceridů, LDL cholesterolu, cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL) a non-HDL cholesterolu, stejně jako nižší riziko aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. zodasiran je léčivo s malou interferující RNA (RNAi), které cílí na expresi ANGPTL3 v játrech.

Smíšená hyperlipidemie označuje zvýšené hladiny cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL-C) a lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Lipoproteiny bohaté na triglyceridy (včetně chylomikronů, lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) a zbytkového cholesterolu) hrají důležitou roli ve vývoji aterosklerotického onemocnění. Pro smíšenou hyperlipidemii neexistuje účinná léčba.
Je známo, že statiny snižují hladiny triglyceridů (TG), ale toto snížení je omezené. Zároveň léky snižující hladiny TG, včetně statinů (jako je kyselina eikosapentaenová octová atd.), nemají významný vliv na riziko aterosklerotického onemocnění způsobeného zvýšenými hladinami reziduálního cholesterolu. Předchozí studie u pacientů, kteří již užívají statiny, navíc ukázaly, že kombinované léky snižující hladiny TG nesnižují riziko kardiovaskulárních příhod. Tyto faktory velmi ztěžují léčbu smíšené hyperlipidemie.
ANGPTL3 (protein podobný angiopoetinu 3) reguluje metabolismus lipidů a lipoproteinů, včetně triglyceridů a cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinů (HDL-C), reverzibilní inhibicí jaterního vychytávání lipoproteinů závislého na receptoru lipoproteinové lipázy, endosepiázy a lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL). Bylo zjištěno, že inaktivační varianta ANGPTL3 vede ke zvýšené aktivitě lipoproteinové lipázy a endosepiázy, což ve většině případů vede k nízkým hladinám lipoproteinů v plazmě. Patří mezi ně lipoproteiny bohaté na triglyceridy (tj. chylomikrony, zbytkový cholesterol, VLDL, lipoprotein střední hustoty [IDL]), LDL, lipoprotein s vysokou hustotou (HDL), lipoprotein (a) a jejich cholesterolové složky. Heterozygotní osoby, které jsou nositeli této varianty, mají přibližně o 40 % snížené riziko aterosklerotického onemocnění a nebyl zjištěn žádný nepříznivý klinický fenotyp. ANGPTL3 je exprimován v játrech a terapie umlčující geny cílené na jeho mRNA, známé jako léky s malou interferující RNA (siRNA), jsou slibnou hybridní léčbou hyperlipidemie.
Dne 12. září 2024 publikoval časopis New England Journal of Medicine (NEJM) studii ARCHES 2, která potvrzuje, že léčivo siRNA zodasiran významně snižuje hladiny triglyceridů (TG) u pacientů se smíšenou hyperlipidemií [1]. ARCHES-2 je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2b s zkoumáním dávkového rozmezí. Do studie bylo zařazeno celkem 204 pacientů se smíšenou hyperlipidemií (hladiny TG nalačno 150–499 mg/dl, hladiny LDL-C ≥70 mg/dl nebo hladiny non-HDL-C ≥100 mg/dl). Pacienti byli rozděleni do skupiny s 50 mg zodasirana, 100 mg, 200 mg a kontrolní skupiny s placebem. Pacienti dostávali subkutánní injekce v 1. a 12. týdnu a následně dostávali profylaxi až do 36. týdne.
Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna TG od výchozího stavu do 24. týdne. Studie zjistila, že do 24. týdne byly hladiny TG ve skupině léčené zodasiranem významně sníženy v závislosti na dávce (hladiny TG v každé dávkové skupině byly sníženy o 51, 57 a 63 procentních bodů ve srovnání s placebovou skupinou) (P<0,001 pro všechna srovnání). ANGPTL3 se také snížil o 54 procentních bodů, 70 procentních bodů a 74 procentních bodů. Hladiny non-HDL-C se snížily o 29 procentních bodů, 29 procentních bodů a 36 procentních bodů, hladiny apolipoproteinu B se snížily o 19 procentních bodů, 15 procentních bodů a 22 procentních bodů a hladiny LDL-C se snížily o 16 procentních bodů, 14 procentních bodů a 20 procentních bodů a tyto výsledky přetrvávaly až do 36. týdne. Ve 24. týdnu zodasiran
U 88 % pacientů ve skupině s dávkou 200 mg klesly hladiny triglyceridů nalačno na normální rozmezí.

Červené šipky v 1. a 12. den označují podávání zodasiranu nebo placeba.

Hladiny triglyceridů nalačno klesly na normál ve 24. týdnu (150
mg/dl nebo méně)
Každý sloup představuje jednoho pacienta.

Studie rovněž zjistila, že zotasiran byl bezpečný ve všech dávkových skupinách, přičemž pouze 2 pacienti ukončili studii kvůli nežádoucím účinkům (1 ve skupině s placebem a 1 ve skupině se 100 mg zotasiranu). Všechny závažné nežádoucí účinky ve skupině se zotasiranem se do konce studie zotavily a ve skupině s placebem došlo k jednomu úmrtí. Jediným nežádoucím účinkem, který vyvolával obavy, bylo zvýšení HBA1c ve skupině s 200 mg zotasiranu ve srovnání s placebem (průměrná změna od výchozího stavu do 24. týdne [±SD], 0,38±0,66 % vs. -0,03±0,88 % u pacientů s preexistujícím diabetem). Pacienti bez diabetu byli 0,12±0,19 % vs. -0,03±0,19 %).
Zejména téměř všichni pacienti ve studii (96 %) byli léčeni statiny (z nichž 37 % tvořily statiny ve vysokých dávkách), 1 % bylo léčeno inhibitorem proprotein konvertujícího enzymu subtilysinu 9 (PCSK9i) a 21 % bylo léčeno fibráty. Přidání zodasiranu ke stávajícímu konvenčnímu léčebnému režimu proto stále dosáhlo značných účinků na snížení hladiny lipidů, což v budoucnu představuje nový režim pro léčbu smíšené hyperlipidemie.
Ve 24. týdnu snížila maximální dávka 200 mg zotasiranu ve studii hladiny reziduálního cholesterolu o 34,4 mg/dl ve srovnání s placebem. Na základě současných modelů se očekává, že toto snížení sníží závažné srdeční nežádoucí účinky o 20 procent. Zodasiran má potenciál být použit jako monoterapie pro všechny lipoproteinové složky ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů. Pro určení potenciálu tohoto léku při snižování rizika aterosklerotického onemocnění je proto nutný další výzkum.
Studie fáze 2b, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná MUIR, publikovaná současně v časopise NEJM, použila k léčbě smíšené hyperlipidemie další lék na bázi siRNA, plozasiran [2]. Plozasiran je navržen tak, aby snižoval expresi APOC3, genu kódujícího apolipoprotein C3 (APOC3), regulátor metabolismu triglyceridů, v játrech, čímž snižuje hladiny triglyceridů a zbytkového cholesterolu. Snížení hladin triglyceridů a zbytkového cholesterolu pozorované ve studii bylo podobné jako ve studii ARCHES-2. Proto se spekuluje, že u pacientů se smíšenou hyperlipidemií mají oba léky podobné účinky na snížení hladiny lipoproteinů bohatých na triglyceridy a zbytkového cholesterolu.
Výsledky dvou studií siRNA ukazují, že se jedná o velmi slibnou třídu léků, která přinese nové možnosti léčby smíšené hyperlipidemie a zlepší kardiovaskulární výsledky u pacientů.