zprávy

Ačkoli je lysozomální střádání relativně vzácné, celkový výskyt je přibližně 1 z každých 5 000 živě narozených dětí. Kromě toho z téměř 70 známých lysozomálních střádání 70 % postihuje centrální nervový systém. Tyto poruchy jednoho genu způsobují lysozomální dysfunkci, která vede k metabolické nestabilitě, dysregulaci savčího cílového proteinu rapamycinu (mTOR, který normálně inhibuje zánět), zhoršené autofagii a smrti nervových buněk. Bylo schváleno nebo se vyvíjí několik terapií zaměřených na základní patologické mechanismy lysozomálního střádání, včetně enzymatické substituční terapie, terapie redukcí substrátu, molekulární chaperonové terapie, genové terapie, genové editace a neuroprotektivní terapie.

Niemann-Pickova choroba typu C je porucha buněčného transportu cholesterolu v lysozomech způsobená bialelickými mutacemi v genu NPC1 (95 %) nebo NPC2 (5 %). Mezi příznaky Niemann-Pickovy choroby typu C patří rychlý, fatální neurologický pokles v kojeneckém věku, zatímco pozdní juvenilní, juvenilní a dospělé formy zahrnují splenomegalii, supranukleární paralýzu pohledu a cerebelární ataxii, dysartikulaci a progresivní demenci.

V tomto čísle časopisu Bremova-Ertl a kol. prezentují výsledky dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, zkřížené studie. Studie použila potenciální neuroprotektivní látku, aminokyselinový analog N-acetyl-L-leucin (NALL), k léčbě Niemann-Pickovy choroby typu C. Do studie bylo zařazeno 60 symptomatických dospívajících a dospělých pacientů a výsledky ukázaly významné zlepšení celkového skóre (primárního cílového parametru) škály hodnocení a hodnocení ataxie.

Klinické studie N-acetyl-DL-leucinu (Tanganilu), racemické sloučeniny NALL a n-acetyl-D-leucinu, se zdají být do značné míry ovlivněny zkušenostmi: mechanismus účinku nebyl jasně objasněn. N-acetyl-DL-leucin je schválen pro léčbu akutního vertiga od 50. let 20. století. Zvířecí modely naznačují, že lék funguje tak, že vyvažuje přepolarizaci a depolarizaci mediálních vestibulárních neuronů. Následně Strupp a kol. zveřejnili výsledky krátkodobé studie, ve které pozorovali zlepšení symptomů u 13 pacientů s degenerativní cerebelární ataxií různých etiologií, což jsou zjištění, která znovu podnítila zájem o opětovné zkoumání tohoto léku.

Mechanismus, kterým n-acetyl-DL-leucin zlepšuje nervové funkce, zatím není jasný, ale zjištění u dvou myších modelů, jednoho s Niemann-Pickovou chorobou typu C a druhého s poruchou ukládání gangliosidů GM2 varianty O (Sandhoffova choroba), dalším neurodegenerativním lysozomálním onemocněním, vedly k tomu, že se pozornost zaměřila na NALL. Konkrétně se zlepšilo přežití myší Npc1-/- léčených n-acetyl-DL-leucinem nebo NALL (L-enantiomery), zatímco přežití myší léčených n-acetyl-D-leucinem (D-enantiomery) nikoli, což naznačuje, že NALL je aktivní formou léčiva. V podobné studii s poruchou ukládání gangliosidů GM2 varianty O (Hexb-/-) vedl n-acetyl-DL-leucin k mírnému, ale významnému prodloužení života myší.

Aby vědci prozkoumali mechanismus účinku n-acetyl-DL-leucinu, zkoumali metabolickou dráhu leucinu měřením metabolitů v mozečkových tkáních mutantních zvířat. V modelu varianty O poruchy ukládání gangliosidů GM2 normalizuje n-acetyl-DL-leucin metabolismus glukózy a glutamátu, zvyšuje autofagii a zvyšuje hladiny superoxiddismutázy (aktivního lapač kyslíku). V modelu C Niemann-Pickovy choroby byly pozorovány změny v metabolismu glukózy a antioxidantů a zlepšení mitochondriálního energetického metabolismu. Přestože je L-leucin silným aktivátorem mTOR, po léčbě n-acetyl-DL-leucinem nebo jeho enantiomery nedošlo v žádném z myších modelů ke změně hladiny ani fosforylace mTOR.

Neuroprotektivní účinek NALL byl pozorován u myšího modelu poranění mozku vyvolaného kortikálním impingementem. Mezi tyto účinky patří snížení neurozánětlivých markerů, snížení úmrtí kortikálních buněk a zlepšení autofagického toku. Po léčbě NALL byly motorické a kognitivní funkce poraněných myší obnoveny a velikost léze se zmenšila.

Zánětlivá reakce centrálního nervového systému je charakteristickým znakem většiny neurodegenerativních lysozomálních poruch ukládání. Pokud lze léčbou NALL zmírnit neurozánět, mohou se zlepšit klinické příznaky mnoha, ne-li všech, neurodegenerativních lysozomálních poruch ukládání. Jak ukazuje tato studie, očekává se také, že NALL bude mít synergický účinek s dalšími terapiemi lysozomálního onemocnění ukládání.

S cerebelární ataxií je spojeno také mnoho poruch lysozomálního ukládání. Podle mezinárodní studie zahrnující děti a dospělé s poruchami ukládání gangliosidů GM2 (Tay-Sachsova choroba a Sandhoffova choroba) se ataxie zmírnila a koordinace jemné motoriky se zlepšila po léčbě NALL. Rozsáhlá, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie však ukázala, že n-acetyl-DL-leucin nebyl klinicky účinný u pacientů se smíšenou (dědičnou, nezdědičnou a nevysvětlitelnou) cerebelární ataxií. Toto zjištění naznačuje, že účinnost lze pozorovat pouze ve studiích zahrnujících pacienty s dědičnou cerebelární ataxií a analyzovaných souvisejících mechanismů účinku. Vzhledem k tomu, že NALL snižuje neurozánět, který může vést k traumatickému poranění mozku, lze zvážit použití NALL v léčbě traumatického poranění mozku.