zprávy

Transplantace plic je uznávanou léčbou pokročilého plicního onemocnění. V posledních několika desetiletích dosáhla transplantace plic pozoruhodného pokroku ve screeningu a hodnocení příjemců transplantátů, výběru, konzervaci a alokaci dárcovských plic, chirurgických technikách, pooperační péči, léčbě komplikací a imunosupresi.

Za více než 60 let se transplantace plic vyvinula z experimentální léčby v akceptovanou standardní léčbu život ohrožujících plicních onemocnění. Navzdory běžným problémům, jako je primární dysfunkce štěpu, chronická dysfunkce transplantovaných plic (CLAD), zvýšené riziko oportunních infekcí, rakoviny a chronických zdravotních problémů souvisejících s imunosupresí, existuje slib pro zlepšení přežití pacientů a kvality života prostřednictvím výběru správného příjemce. Přestože se transplantace plic stávají po celém světě stále běžnějšími, počet operací stále nedrží krok s rostoucí poptávkou. Tato recenze se zaměřuje na současný stav a nedávný pokrok v transplantaci plic, jakož i na budoucí příležitosti pro efektivní implementaci této náročné, ale potenciálně život měnící terapie.

Hodnocení a výběr potenciálních příjemců
Vzhledem k tomu, že vhodné dárcovské plíce jsou relativně vzácné, jsou transplantační centra eticky povinna přidělovat dárcovské orgány potenciálním příjemcům, kteří s největší pravděpodobností získají z transplantace čistý přínos. Tradiční definice takových potenciálních příjemců je, že mají odhadované více než 50% riziko úmrtí na plicní onemocnění do 2 let a více než 80% šanci na přežití 5 let po transplantaci, za předpokladu, že transplantované plíce jsou plně funkční. Nejčastějšími indikacemi k transplantaci plic jsou plicní fibróza, chronická obstrukční plicní nemoc, plicní cévní onemocnění a cystická fibróza. Pacienti jsou doporučováni na základě snížené funkce plic, snížené fyzické funkce a progrese onemocnění i přes maximální užívání léků a chirurgických terapií; zvažují se i další kritéria specifická pro dané onemocnění. Prognostické problémy podporují strategie včasného doporučení, které umožňují lepší poradenství v oblasti rizik a přínosů s cílem zlepšit informované sdílené rozhodování a možnost změnit potenciální překážky úspěšných výsledků transplantace. Multidisciplinární tým posoudí potřebu transplantace plic a riziko komplikací po transplantaci v důsledku užívání imunosupresiv, jako je riziko potenciálně život ohrožujících infekcí. Screening dysfunkce extrapulmonálních orgánů, fyzické zdatnosti, duševního zdraví, systémové imunity a rakoviny je zásadní. Specifické posouzení koronárních a mozkových tepen, funkce ledvin, zdraví kostí, funkce jícnu, psychosociální kapacity a sociální podpory je zásadní, přičemž je třeba dbát na zachování transparentnosti, aby se předešlo nerovnostem při určování vhodnosti pro transplantaci.

Vícenásobné rizikové faktory jsou škodlivější než jednotlivé rizikové faktory. Mezi tradiční překážky transplantace patří pokročilý věk, obezita, anamnéza rakoviny, kritické onemocnění a souběžná systémová onemocnění, ale tyto faktory byly v poslední době zpochybněny. Věk příjemců se neustále zvyšuje a do roku 2021 bude 34 % příjemců ve Spojených státech starších 65 let, což naznačuje rostoucí důraz na biologický věk oproti chronologickému věku. Nyní se kromě šestiminutové vzdálenosti chůze často provádí formálnější hodnocení křehkosti, zaměřené na fyzické rezervy a očekávané reakce na stresory. Křehkost je spojena se špatnými výsledky po transplantaci plic a křehkost je obvykle spojena se složením těla. Metody pro výpočet obezity a složení těla se neustále vyvíjejí a méně se zaměřují na BMI a více na obsah tuku a svalovou hmotu. Vyvíjejí se nástroje, které slibují kvantifikaci ochabování, oligomyózy a odolnosti, aby lépe předpovídaly schopnost zotavení po transplantaci plic. S předoperační plicní rehabilitací je možné upravit složení těla a oslabení, a tím zlepšit výsledky.

V případě akutního kritického onemocnění je obzvláště náročné určit rozsah oslabení a schopnost zotavení. Transplantace u pacientů podstupujících mechanickou ventilaci byly dříve vzácné, ale nyní se stávají stále běžnějšími. Kromě toho se v posledních letech zvýšilo používání mimotělní podpory života jako přechodné léčby před transplantací. Pokroky v technologii a cévním přístupu umožnily vědomým, pečlivě vybraným pacientům podstupujícím mimotělní podporu života účastnit se postupů informovaného souhlasu a fyzické rehabilitace a dosáhnout po transplantaci podobných výsledků jako u pacientů, kteří před transplantací mimotělní podporu života nepotřebovali.
Současné systémové onemocnění bylo dříve považováno za absolutní kontraindikaci, ale jeho dopad na výsledky po transplantaci musí být nyní specificky vyhodnocen. Vzhledem k tomu, že imunosuprese související s transplantací zvyšuje pravděpodobnost recidivy rakoviny, dřívější směrnice týkající se již existujících malignit zdůrazňovaly požadavek, aby pacienti byli před zařazením na čekací listinu na transplantaci pět let bez rakoviny. S rostoucí účinností protinádorové terapie se však nyní doporučuje posuzovat pravděpodobnost recidivy rakoviny u každého pacienta individuálně. Systémové autoimunitní onemocnění bylo tradičně považováno za kontraindikované, což je problematické, protože pokročilé plicní onemocnění má tendenci omezovat délku života těchto pacientů. Nové směrnice doporučují, aby transplantaci plic předcházelo cílenější vyšetření a léčba, aby se snížily projevy onemocnění, které mohou nepříznivě ovlivnit výsledky, jako jsou například problémy s jícnem spojené se sklerodermií.
Cirkulující protilátky proti specifickým podtřídám HLA mohou u některých potenciálních příjemců způsobit alergii na specifické dárcovské orgány, což má za následek delší čekací doby, sníženou pravděpodobnost transplantace, akutní odmítnutí orgánu a zvýšené riziko CLAD. Některé transplantace mezi protilátkami kandidátních příjemců a typy dárců však dosáhly podobných výsledků s předoperačními desenzibilizačními režimy, včetně plazmaté výměny, intravenózního imunoglobulinu a anti-B buněčné terapie.

Výběr a použití dárcovské plicní tkáně
Dárcovství orgánů je altruistický čin. Získání souhlasu dárce a respektování jeho autonomie jsou nejdůležitějšími etickými faktory. Plíce dárce mohou být poškozeny poraněním hrudníku, KPR, aspirací, embolií, poraněním nebo infekcí souvisejícími s ventilátorem nebo neurogenním poraněním, takže mnoho plic dárce není vhodných k transplantaci. ISHLT (Mezinárodní společnost pro transplantaci srdce a plic)
Transplantace plic definuje obecně uznávaná kritéria pro dárcovství, která se liší v jednotlivých transplantačních centrech. Ve skutečnosti jen velmi málo dárců splňuje „ideální“ kritéria pro darování plic (obrázek 2). Zvýšeného využití dárcovských plic bylo dosaženo uvolněním kritérií pro dárce (tj. dárci, kteří nesplňují konvenční ideální standardy), pečlivým vyhodnocením, aktivní péčí o dárce a hodnocením in vitro (obrázek 2). Anamnéza aktivního kouření dárcem je rizikovým faktorem pro primární dysfunkci štěpu u příjemce, ale riziko úmrtí v důsledku použití takových orgánů je omezené a mělo by být zváženo oproti úmrtnostním důsledkům dlouhého čekání na dárcovskou plíci od nekuřáka. Použití plic od starších (starších 70 let) dárců, kteří byli pečlivě vybráni a nemají žádné další rizikové faktory, může dosáhnout podobných výsledků v oblasti přežití příjemce a plicních funkcí jako u mladších dárců.

Správná péče o dárce orgánů s více dárci a zvážení možného darování plic jsou nezbytné pro zajištění vysoké pravděpodobnosti, že dárcovské plíce budou vhodné k transplantaci. I když jen málo plic, které jsou v současnosti k dispozici, splňuje tradiční definici ideální dárcovské plíce, uvolnění kritérií nad rámec těchto tradičních kritérií by mohlo vést k úspěšnému využití orgánů bez kompromisů v oblasti výsledků. Standardizované metody konzervace plic pomáhají chránit integritu orgánu před jeho implantací příjemci. Orgány lze přepravovat do transplantačních zařízení za různých podmínek, jako je kryostatická konzervace nebo mechanická perfuze při hypotermii nebo normální tělesné teplotě. Plíce, které nejsou považovány za vhodné pro okamžitou transplantaci, mohou být dále objektivně vyhodnoceny a mohou být léčeny in vitro plicní perfuzí (EVLP) nebo konzervovány po delší dobu, aby se překonaly organizační překážky transplantace. Typ transplantace plic, postup a intraoperační podpora závisí na potřebách pacienta a zkušenostech a preferencích chirurga. U potenciálních příjemců transplantace plic, jejichž onemocnění se dramaticky zhorší během čekání na transplantaci, lze jako přechodnou léčbu před transplantací zvážit mimotělní podporu života. Mezi časné pooperační komplikace může patřit krvácení, obstrukce dýchacích cest nebo cévní anastomózy a infekce rány. Poškození bráničního nebo bloudivého nervu v hrudníku může vést k dalším komplikacím, které ovlivňují funkci bránice a vyprazdňování žaludku. Dárcovská plíce může mít po implantaci a reperfuzi časné akutní poškození plic, tj. primární dysfunkci štěpu. Je smysluplné klasifikovat a léčit závažnost primární dysfunkce štěpu, která je spojena s vysokým rizikem předčasného úmrtí. Vzhledem k tomu, že k potenciálnímu poškození plic dárce dochází během několika hodin od počátečního poranění mozku, měla by plicní léčba zahrnovat správné nastavení ventilace, alveolární reexpanzi, bronchoskopii a aspiraci a laváž (pro odběry kultivací), management tekutin pacienta a úpravu polohy hrudníku. ABO znamená krevní skupinu A, B, AB a O, CVP znamená centrální žilní tlak, DCD znamená plicní smrt dárce v důsledku srdeční smrti, ECMO znamená extrakorporální membránovou oxygenaci, EVLW znamená extravaskulární plicní vodu, PaO2/FiO2 znamená poměr parciálního tlaku kyslíku v arteriální krvi ke koncentraci inhalovaného kyslíku a PEEP znamená pozitivní tlak na konci výdechu. PiCCO představuje srdeční výdej pulzního indexu.
V některých zemích se používání kontrolovaných dárcovských plic (DCD) u pacientů se srdeční smrtí zvýšilo na 30–40 % a bylo dosaženo podobných měr akutního odmítnutí orgánů, CLAD a přežití. Tradičně by se orgány od dárců infikovaných infekčním virem měly vyhýbat transplantaci neinfikovaným příjemcům; v posledních letech však antivirové léky, které působí přímo proti viru hepatitidy C (HCV), umožnily bezpečnou transplantaci plic dárců s pozitivním HCV negativním příjemcům. Podobně lze plíce dárců s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) transplantovat HIV pozitivním příjemcům a plíce dárců s pozitivním virem hepatitidy B (HBV) lze transplantovat příjemcům, kteří byli očkováni proti HBV, a těm, kteří jsou imunní. Objevily se zprávy o transplantacích plic od aktivních nebo dříve infikovaných dárců SARS-CoV-2. Potřebujeme více důkazů, abychom určili bezpečnost infikování plic dárců infekčními viry pro transplantaci.
Vzhledem ke složitosti získávání více orgánů je náročné posoudit kvalitu plic dárce. Použití in vitro systému plicní perfuze k vyhodnocení umožňuje podrobnější posouzení funkce plic dárce a potenciálu pro její opravu před použitím (obrázek 2). Vzhledem k tomu, že plíce dárce jsou vysoce náchylné k poškození, poskytuje in vitro systém plicní perfuze platformu pro podávání specifických biologických terapií k opravě poškozených plic dárce (obrázek 2). Dvě randomizované studie ukázaly, že in vitro perfuze plic dárce při normální tělesné teplotě, která splňuje konvenční kritéria, je bezpečná a že transplantační tým může tímto způsobem prodloužit dobu konzervace. Bylo hlášeno, že konzervace plic dárce při vyšší hypotermii (6 až 10 °C) namísto 0 až 4 °C na ledu zlepšuje zdraví mitochondrií, snižuje poškození a zlepšuje funkci plic. U semiselektivních denních transplantací bylo hlášeno, že delší konzervace přes noc dosahuje dobrých výsledků po transplantaci. V současné době probíhá rozsáhlá non-inferiorní studie bezpečnosti porovnávající konzervaci při 10 °C se standardní kryokonzervací (registrační číslo NCT05898776 na ClinicalTrials.gov). Lidé stále více prosazují včasné odběry orgánů prostřednictvím center péče o dárce více orgánů a zlepšují funkce orgánů prostřednictvím center pro opravu orgánů, aby mohly být k transplantaci použity orgány lepší kvality. Dopad těchto změn na transplantační ekosystém je stále předmětem hodnocení.
Aby se zachovaly kontrolovatelné orgány DCD, lze k posouzení funkce břišních orgánů a podpoře přímého odběru a zachování hrudních orgánů, včetně plic, použít lokální perfuzi normální tělesné teploty in situ pomocí extrakorporální membránové oxygenace (ECMO). Zkušenosti s transplantací plic po lokální perfuzi normální tělesné teploty v oblasti hrudníku a břicha jsou omezené a výsledky jsou smíšené. Existují obavy, že tento postup může způsobit poškození zemřelých dárců a porušovat základní etické principy odběru orgánů; proto lokální perfuze při normální tělesné teplotě v mnoha zemích dosud není povolena.

Rakovina
Výskyt rakoviny v populaci po transplantaci plic je vyšší než v běžné populaci a prognóza bývá špatná, představuje 17 % úmrtí. Rakovina plic a potransplantační lymfoproliferativní onemocnění (PTLD) jsou nejčastějšími příčinami úmrtí souvisejících s rakovinou. Dlouhodobá imunosuprese, účinky předchozího kouření nebo riziko základního plicního onemocnění vedou k riziku vzniku rakoviny plic v plicích jediného příjemce, ale ve vzácných případech se v transplantovaných plicích může vyskytnout i subklinický karcinom plic přenesený od dárce. Nemelanomový karcinom kůže je nejčastějším typem rakoviny u příjemců transplantace, proto je nezbytné pravidelné sledování rakoviny kůže. B-buněčná PTLD způsobená virem Epstein-Barrové je důležitou příčinou onemocnění a úmrtí. Ačkoli se PTLD může vyřešit s minimální imunosupresí, obvykle je nutná cílená terapie na B-buňky rituximabem, systémovou chemoterapií nebo obojím.
Přežití a dlouhodobé výsledky
Přežití po transplantaci plic zůstává ve srovnání s jinými transplantacemi orgánů omezené, s mediánem 6,7 let, a v dlouhodobých výsledcích pacientů bylo za posledních tři desetiletí dosaženo jen malého pokroku. Mnoho pacientů však zaznamenalo významné zlepšení kvality života, fyzického stavu a dalších výsledků hlášených pacienty. Aby bylo možné provést komplexnější posouzení terapeutických účinků transplantace plic, je nutné věnovat větší pozornost výsledkům hlášeným těmito pacienty. Důležitou nenaplněnou klinickou potřebou je řešení úmrtí příjemce v důsledku fatálních komplikací opožděného selhání štěpu nebo prodloužené imunosuprese. Příjemcům transplantovaných plic by měla být poskytována aktivní dlouhodobá péče, která vyžaduje týmovou práci na ochraně celkového zdraví příjemce monitorováním a udržováním funkce štěpu na jedné straně, minimalizací nežádoucích účinků imunosuprese a podporou fyzického a duševního zdraví příjemce na straně druhé (obrázek 1).
Budoucí směr
Transplantace plic je léčba, která v krátké době urazila dlouhou cestu, ale dosud nedosáhla svého plného potenciálu. Nedostatek vhodných dárcovských plic zůstává velkou výzvou a stále se vyvíjejí nové metody pro hodnocení a péči o dárce, léčbu a opravu dárcovských plic a zlepšení konzervace dárců. Je nezbytné zlepšit politiku přidělování orgánů zlepšením shody mezi dárci a příjemci, aby se dále zvýšily čisté přínosy. Roste zájem o diagnostiku odmítnutí nebo infekce pomocí molekulární diagnostiky, zejména s volnou DNA odvozenou od dárce, nebo o minimalizaci imunosuprese. Užitečnost této diagnostiky jako doplňku k současným klinickým metodám monitorování štěpu však stále není jasná.
Oblast transplantace plic se rozvinula díky formování konsorcií (např. registrační číslo ClinicalTrials.gov NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org) a jejich způsob spolupráce pomůže v prevenci a léčbě primární dysfunkce štěpu, prognóze CLAD, včasné diagnostice a endotypizaci vnitřních bodů (endotypizace) a syndromu upřesnění. Rychlejšího pokroku bylo dosaženo ve studiu primární dysfunkce štěpu, odmítnutí zprostředkovaného protilátkami, mechanismů ALAD a CLAD. Minimalizace vedlejších účinků a snížení rizika ALAD a CLAD prostřednictvím personalizované imunosupresivní terapie, stejně jako definování výsledků zaměřených na pacienta a jejich začlenění do ukazatelů výsledků, bude klíčem ke zlepšení dlouhodobého úspěchu transplantace plic.