Terapie chimérickými antigenními receptory (CAR) T-buňkami se stala důležitou léčbou rekurentních nebo refrakterních hematologických malignit. V současné době je ve Spojených státech schváleno pro trh šest auto-CAR T produktů, zatímco v Číně jsou uvedeny čtyři CAR-T produkty. Kromě toho je ve vývoji řada autologních a alogenních CAR-T produktů. Farmaceutické společnosti s těmito produkty nové generace pracují na zlepšení účinnosti a bezpečnosti stávajících terapií hematologických malignit a zároveň cílí na solidní nádory. CAR T buňky jsou také vyvíjeny pro léčbu nezhoubných onemocnění, jako jsou autoimunitní onemocnění.
Cena CAR T je vysoká (v současné době se cena CAR T/CAR ve Spojených státech pohybuje mezi 370 000 a 530 000 americkými dolary a nejlevnější produkty CAR-T v Číně stojí 999 000 juanů/kar). Vysoký výskyt závažných toxických reakcí (zejména neurotoxického syndromu souvisejícího s imunoefektorovými buňkami [ICANS] stupně 3/4 a syndromu uvolnění cytokinů [CRS]) se navíc stal hlavní překážkou pro osoby s nízkými a středními příjmy v podávání terapie CAR T buňkami.
Indický technologický institut v Bombaji a nemocnice Tata Memorial Hospital v Bombaji nedávno spolupracovaly na vývoji nového humanizovaného produktu CD19 CAR T (NexCAR19), jehož účinnost je podobná stávajícím produktům, ale je bezpečnější. Nejdůležitější je, že cena je pouze desetina ceny podobných produktů ve Spojených státech.
Stejně jako čtyři ze šesti terapií CAR T schválených americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) i NexCAR19 cílí na CD19. V komerčně schválených produktech ve Spojených státech však fragment protilátky na konci CAR obvykle pochází z myší, což omezuje jeho perzistenci, protože imunitní systém jej rozpozná jako cizí a nakonec ho zlikviduje. NexCAR19 přidává na konec myší protilátky lidský protein.
Laboratorní studie prokázaly, že protinádorová aktivita „humanizovaných“ karoserií CAR je srovnatelná s aktivitou karoserií odvozených z myší, ale s nižšími hladinami indukované produkce cytokinů. V důsledku toho mají pacienti po podání terapie CAR T snížené riziko vzniku závažného CRS, což znamená, že je zvýšena bezpečnost.
Aby se snížily náklady, výzkumný tým společnosti NexCAR19 vyvinul, otestoval a vyrobil produkt kompletně v Indii, kde je pracovní síla levnější než v zemích s vysokými příjmy.
K zavedení CAR do T buněk vědci obvykle používají lentiviry, ale lentiviry jsou drahé. Ve Spojených státech by nákup dostatečného množství lentivirových vektorů pro 50člennou studii mohl stát 800 000 dolarů. Vědci z vývojové společnosti NexCAR19 si sami vytvořili nosič genů, čímž dramaticky snížili náklady. Indický výzkumný tým navíc našel levnější způsob hromadné výroby geneticky modifikovaných buněk, čímž se vyhnul použití drahých automatizovaných strojů. NexCAR19 v současné době stojí přibližně 48 000 dolarů za kus, což je desetina ceny jeho amerického protějšku. Podle šéfa společnosti, která NexCAR19 vyvinula, se očekává, že se cena produktu v budoucnu dále sníží.
Zvýšená bezpečnost této léčby ve srovnání s jinými produkty schválenými FDA konečně znamená, že většina pacientů se po léčbě nemusí zotavovat na jednotce intenzivní péče, což dále snižuje náklady pro pacienty.
Hasmukh Jain, lékařský onkolog z Tata Memorial Centre v Bombaji, na výročním setkání Americké hematologické společnosti (ASH) v roce 2023 informoval o kombinované analýze dat z 1. a 2. fáze klinických studií přípravku NexCAR19.
Studie fáze 1 (n=10) byla jednocentrická studie navržená k testování bezpečnosti dávek 1×107 až 5×109 CAR T buněk u pacientů s relabujícím/refrakterním difúzním velkobuněčným B-lymfomem (r/r DLBCL), transformujícím folikulárním lymfomem (tFL) a primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem (PMBCL). Studie fáze 2 (n=50) byla jednoramenná multicentrická studie, do které byli zařazeni pacienti ve věku ≥15 let s malignitami r/r B-lymfocytů, včetně agresivních a okultních B-lymfomů a akutní lymfoblastické leukémie. Pacientům byl podán NexCAR19 dva dny po podání fludarabinu a cyklofosfamidu. Cílová dávka byla ≥5×107/kg CAR T buněk. Primárním cílovým parametrem byla objektivní míra odpovědi (ORR) a sekundárními cílovými parametry byla délka odpovědi, nežádoucí účinky, přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS).
Celkem bylo léčeno přípravkem NexCAR19, z nichž 43 dostalo cílovou dávku. Celkem 33/43 (78 %) pacientů dokončilo 28denní poinfuzní hodnocení. ORR byla 70 % (23/33), z nichž 58 % (19/33) dosáhlo kompletní odpovědi (CR). V kohortě s lymfomem byla ORR 71 % (17/24) a CR 54 % (13/24). V kohortě s leukémií byla míra CR 66 % (6/9, MRD-negativní v 5 případech). Medián doby sledování hodnotitelných pacientů byl 57 dní (21 až 453 dní). Při 3 a 12měsíčním sledování si všech devět pacientů a tři čtvrtiny pacientů udržely remisi.
Nebyla zaznamenána žádná úmrtí související s léčbou. Žádný z pacientů neměl žádnou úroveň ICANS. U 22/33 (66 %) pacientů se vyvinulo CRS (61 % stupeň 1/2 a 6 % stupeň 3/4). Je pozoruhodné, že v kohortě lymfomů nebyl přítomen žádný CRS nad stupeň 3. Ve všech případech byla přítomna cytopenie stupně 3/4. Medián trvání neutropenie byl 7 dní. 28. den byla neutropenie stupně 3/4 pozorována u 11/33 pacientů (33 %) a trombocytopenie stupně 3/4 byla pozorována u 7/33 pacientů (21 %). Pouze 1 pacient (3 %) vyžadoval přijetí na jednotku intenzivní péče, 2 pacienti (6 %) vyžadovali podporu vazopresory, 18 pacientů (55 %) dostávalo tolumab, s mediánem 1 (1–4) a 5 pacientů (15 %) dostávalo glukokortikoidy. Medián doby hospitalizace byl 8 dní (7–19 dní).
Tato komplexní analýza dat ukazuje, že NexCAR19 má dobrý profil účinnosti a bezpečnosti u malignit r/r B-buněk. Nevykazuje žádné ICANS, kratší trvání cytopenie a nižší incidenci CRS stupně 3/4, což z něj činí jeden z nejbezpečnějších produktů pro terapii CD19 CAR T-buněk. Léčivo pomáhá usnadnit použití terapie CAR T-buněk u řady onemocnění.
Na konferenci ASH 2023 jiný autor informoval o využití zdravotnických zdrojů ve fázi 1/2 studie a o nákladech spojených s léčbou NexCAR19. Odhadované výrobní náklady NexCAR19 při 300 pacientech ročně v regionálně rozptýleném modelu výroby činí přibližně 15 000 USD na pacienta. V akademické nemocnici činí průměrné náklady na klinickou péči (až do posledního sledování) na pacienta přibližně 4 400 USD (přibližně 4 000 USD pro lymfom a 5 565 USD pro B-ALL). Pouze asi 14 procent těchto nákladů připadá na hospitalizaci.
Čas zveřejnění: 7. dubna 2024