zprávy

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) představuje přibližně 80–85 % celkového počtu případů rakoviny plic a chirurgická resekce je nejúčinnějším způsobem radikální léčby časného NSCLC. Nicméně s pouhým 15% snížením recidivy a 5% zlepšením 5letého přežití po perioperační chemoterapii existuje obrovská neuspokojená klinická potřeba.

Perioperační imunoterapie NSCLC je v posledních letech novým výzkumným tématem a výsledky řady randomizovaných kontrolovaných studií fáze 3 potvrdily důležité postavení perioperační imunoterapie.

Imunoterapie u pacientů s operabilním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) v časném stádiu zaznamenala v posledních letech významný pokrok a tato léčebná strategie nejen prodlužuje přežití pacientů, ale také zlepšuje kvalitu života a poskytuje účinný doplněk k tradiční chirurgii.

V závislosti na tom, kdy je imunoterapie podávána, existují tři hlavní vzorce imunoterapie v léčbě operabilního NSCLC v časném stádiu:

1. Neoadjuvantní imunoterapie samotná: Imunoterapie se provádí před operací, aby se zmenšila velikost nádoru a snížilo riziko recidivy. Studie CheckMate 816 [1] ukázala, že imunoterapie v kombinaci s chemoterapií významně zlepšila přežití bez příhod (EFS) v neoadjuvantní fázi ve srovnání se samotnou chemoterapií. Neoadjuvantní imunoterapie může navíc také snížit míru recidivy a zároveň zlepšit míru patologické kompletní odpovědi (pCR) u pacientů, čímž se snižuje pravděpodobnost pooperační recidivy.
2. Perioperační imunoterapie (neoadjuvantní + adjuvantní): V tomto režimu se imunoterapie podává před a po operaci, aby se maximalizoval její protinádorový účinek a dále se odstranily minimální zbytkové léze po operaci. Hlavním cílem tohoto léčebného modelu je zlepšit dlouhodobé přežití a míru vyléčení pacientů s nádorem kombinací imunoterapie v neoadjuvantní (předoperační) a adjuvantní (pooperační) fázi. Keykeynote 671 je reprezentativním příkladem tohoto modelu [2]. Jako jediná randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) s pozitivními cílovými parametry EFS a OS hodnotila účinnost palizumabu v kombinaci s chemoterapií u perioperačně resektabilních pacientů s NSCLC ve stádiu II, IIIA a IIIB (N2). Ve srovnání se samotnou chemoterapií prodloužil pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií medián EFS o 2,5 roku a snížil riziko progrese onemocnění, recidivy nebo úmrtí o 41 %; Studie KEYNOTE-671 byla také první imunoterapeutickou studií, která prokázala přínos v celkovém přežití (OS) u resektabilního NSCLC s 28% snížením rizika úmrtí (HR 0,72), což je milník v neoadjuvantní a adjuvantní imunoterapii operabilního NSCLC v časném stádiu.

3. Samotná adjuvantní imunoterapie: V tomto režimu pacienti nedostávali před operací žádnou farmakologickou léčbu a imunofarmaka byla použita po operaci k prevenci recidivy reziduálních nádorů, což je vhodné pro pacienty s vysokým rizikem recidivy. Studie IMpower010 hodnotila účinnost pooperační adjuvantní imunoterapie attilizumabem versus optimální podpůrné terapie u pacientů s kompletně resekovaným NSCLC stadia IB až IIIA (AJCC 7. vydání) [3]. Výsledky ukázaly, že adjuvantní terapie attilizumabem významně prodloužila přežití bez onemocnění (DFS) u PD-L1 pozitivních pacientů ve stadiu III až IIIA. Studie KEYNOTE-091/PEARLS dále hodnotila účinek pembrolizumabu jako adjuvantní terapie u kompletně resekovaných pacientů s NSCLC stadia IB až IIIA [4]. Pabolizumab byl v celkové populaci významně prodloužen (HR 0,76) s mediánem DFS 53,6 měsíce ve skupině s pabolizumabem a 42 měsíců ve skupině s placebem. V podskupině pacientů se skóre podílu nádoru (TPS) PD-L1 ≥50 %, ačkoliv bylo DFS ve skupině s pabolizumabem prodlouženo, nebyl rozdíl mezi oběma skupinami statisticky významný vzhledem k relativně malé velikosti vzorku a k potvrzení bylo zapotřebí delšího sledování.

Podle toho, zda je imunoterapie kombinována s jinými léky nebo terapeutickými opatřeními a podle způsobu kombinace, lze program neoadjuvantní imunoterapie a adjuvantní imunoterapie rozdělit do následujících tří hlavních režimů:

1. Jednotlivá imunoterapie: Tento typ terapie zahrnuje studie jako LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] a ANVIL [7], které se vyznačují použitím jednotlivých imunoterapeutických léků jako (nové) adjuvantní terapie.
2. Kombinace imunoterapie a chemoterapie: Mezi takové studie patří KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] a IMpower030 [12]. Tyto studie se zabývaly účinky kombinace imunoterapie a chemoterapie v perioperačním období.
3. Kombinace imunoterapie s jinými léčebnými režimy: (1) Kombinace s jinými imunofarmaky: Například cytotoxický antigen 4 asociovaný s T lymfocyty (CTLA-4) byl kombinován v testu NEOSTAR [13], protilátka proti genu aktivace lymfocytů 3 (LAG-3) byla kombinována v testu NEO-Predict-Lung [14] a imunoglobulin T buněk a struktury ITIM byly kombinovány v testu SKYSCRAPER 15. Studie, jako je kombinace protilátek TIGIT [15], zvýšily protinádorový účinek kombinací imunofarmak. (2) Kombinace s radioterapií: například duvaliumab v kombinaci se stereotaktickou radioterapií (SBRT) je navržen tak, aby zesílil terapeutický účinek časného NSCLC [16]; (3) Kombinace s antiangiogenními léky: Například studie EAST ENERGY [17] zkoumala synergický účinek ramumabu v kombinaci s imunoterapií. Zkoumání různých režimů imunoterapie ukazuje, že mechanismus aplikace imunoterapie v perioperačním období stále není plně objasněn. Ačkoli samotná imunoterapie prokázala pozitivní výsledky v perioperační léčbě, vědci doufají, že kombinací chemoterapie, radioterapie, antiangiogenní terapie a dalších inhibitorů imunitních kontrolních bodů, jako jsou CTLA-4, LAG-3 a TIGIT, dále zvýší účinnost imunoterapie.

Stále neexistuje žádný závěr o optimálním způsobu imunoterapie pro operabilní časný NSCLC, zejména zda je perioperační imunoterapie srovnatelná se samotnou neoadjuvantní imunoterapií a zda může další adjuvantní imunoterapie přinést významné další účinky, stále chybí výsledky přímých srovnávacích studií.
Forde a kol. použili explorativní analýzu váženou pomocí propensity score k simulaci vlivu randomizovaných kontrolovaných studií a upravili výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění mezi různými studovanými populacemi, aby se snížil matoucí vliv těchto faktorů, čímž se výsledky studií CheckMate 816 [1] a CheckMate 77T [8] staly srovnatelnějšími. Medián doby sledování byl 29,5 měsíce (CheckMate 816) a 33,3 měsíce (CheckMate 77T), což poskytlo dostatek času k pozorování EFS a dalších klíčových ukazatelů účinnosti.
Ve vážené analýze byl poměr rizik (HR) pro EFS 0,61 (95% interval spolehlivosti, 0,39 až 0,97), což naznačuje o 39 % nižší riziko recidivy nebo úmrtí ve skupině s perioperační kombinovanou chemoterapií s nabuliumabem (režim CheckMate 77T) ve srovnání se skupinou s neoadjuvantní kombinovanou chemoterapií s nabuliumabem (CheckMate 816). Perioperační skupina s nebuliuzumabem plus chemoterapií vykázala mírný přínos u všech pacientů ve výchozím stádiu a účinek byl výraznější u pacientů s expresí PD-L1 nádoru méně než 1 % (49% snížení rizika recidivy nebo úmrtí). Kromě toho u pacientů, kteří nedosáhli pCR, vykázala perioperační skupina s kombinovanou chemoterapií s nabuliumabem větší přínos EFS (35% snížení rizika recidivy nebo úmrtí) než skupina s neoadjuvantní kombinovanou chemoterapií s nabuliumabem. Tyto výsledky naznačují, že model perioperační imunoterapie je přínosnější než model neoadjuvantní imunoterapie samotný, zejména u pacientů s nízkou expresí PD-L1 a zbytky nádoru po počáteční léčbě.
Některá nepřímá srovnání (například metaanalýzy) však neprokázala žádný významný rozdíl v přežití mezi neoadjuvantní imunoterapií a perioperační imunoterapií [18]. Metaanalýza založená na individuálních datech pacientů zjistila, že perioperační imunoterapie a neoadjuvantní imunoterapie měly podobné výsledky v EFS v podskupinách pCR i non-PCR u pacientů s operabilním NSCLC v časném stádiu [19]. Kromě toho zůstává příspěvek fáze adjuvantní imunoterapie, zejména poté, co pacienti dosáhnou pCR, v klinické praxi kontroverzním bodem.
Nedávno se o této otázce zabýval Poradní výbor pro onkologické léky amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a zdůraznil, že specifická role adjuvantní imunoterapie je stále nejasná [20]. Diskutovalo se o tom, že: (1) Je obtížné rozlišit účinky jednotlivých fází léčby: protože perioperační program se skládá ze dvou fází, neoadjuvantní a adjuvantní, je obtížné určit individuální příspěvek každé fáze k celkovému účinku, což ztěžuje určení, která fáze je důležitější, nebo zda je nutné obě fáze provádět současně; (2) Možnost nadměrné léčby: pokud je imunoterapie zahrnuta v obou fázích léčby, může to vést k nadměrné léčbě pacientů a zvýšit riziko nežádoucích účinků; (3) Zvýšená léčebná zátěž: Další léčba v adjuvantní fázi léčby může vést k vyšší léčebné zátěži pro pacienty, zejména pokud existuje nejistota ohledně jejího příspěvku k celkové účinnosti. V reakci na výše uvedenou debatu je pro vyvození jasného závěru v budoucnu zapotřebí důsledněji navržených randomizovaných kontrolovaných studií pro další ověření.